動脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的主要病理基礎，其特征是脂質在動脈內膜沉積引發慢性炎癥，最終導致斑塊形成和血管功能障礙。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的異常積累是AS的核心驅動因素，而PCSK9通過降解肝細胞表面的LDL受體（LDLR），顯著抑制LDL-C的清除，從而加速AS進程。

為滿足不同研究階段對PCSK9模型時效性和臨床相關性的差異化需求，賽業生物構建了AAV遞送PCSK9誘導的動脈粥樣硬化模型及B6-hPCSK9全基因組人源化模型。

AAV遞送PCSK9誘導的動脈粥樣硬化模型

通過AAV病毒遞送PCSK9基因以快速誘導高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化，該模型利用AAV的肝靶向特性高效轉導肝細胞，過表達PCSK9蛋白，進而抑制LDLR循環，導致血漿LDL-C水平顯著升高，并協同高脂飲食（如Western diet）加速動脈粥樣硬化斑塊形成。

• 快速誘導：2周出現血生化表型，現貨小鼠造模成功率達100%
• 靈活性高：多種病毒血清型、啟動子或突變型PCSK9可選
• 節約成本：無需復雜育種，適用于PCSK9抑制劑或抗體驗證等藥效評估
• 兼容性強：適配不同遺傳背景小鼠，可與高脂飲食聯用以加速病變進程

B6-hPCSK9全基因組人源化模型

通過基因編輯技術將小鼠Pcsk9基因序列全部替換為人類PCSK9基因序列，獲得表達人源PCSK9蛋白，模擬人體內源性調控機制。

• 臨床相關性高：保留人類PCSK9基因的天然調控序列
• 穩定遺傳：PCSK9人源化特性可穩定傳代
• 安全可靠：規避免疫反應或外源基因過表達導致的非特異性效應
• 多疾病關聯：適用于脂代謝調控、神經退行性疾病、腫瘤免疫等研究

PCSK9模型驗證數據

AAV-mPCSK9(D377Y)小鼠

PCSK9蛋白水平檢測

Western diet飲食飼養28天后，與生理鹽水組比AAV-mPCSK9(D377Y)注射組小鼠血漿中mPCSK9的表達含量顯著升高，肝臟組織中LDLR蛋白表達含量顯著降低。

血生化檢測結果

Western diet飲食飼養28天后，與生理鹽水組比AAV-mPCSK9(D377Y)注射組小鼠血漿中T-Chol (總膽固醇)、TG (甘油三酯)、LDL (低密度脂蛋白)含量顯著升高，HDL (高密度脂蛋白)含量顯著降低。

B6-hPCSK9小鼠
1、人源PCSK9基因和蛋白表達水平

B6-hPCSK9小鼠和C57BL/6野生型（WT）小鼠不同組織中人源PCSK9基因和蛋白表達水平

2、依洛尤單抗（Evolocumab）藥效驗證

依洛尤單抗（Evolocumab）藥效驗證方案及結果

注射Evolocumab后，B6-hPCSK9+WD組小鼠血清LDL-C較WT+WD組小鼠降低。Evolocumab注射5天后，B6-hPCSK9+WD小鼠血清人源PCSK9水平未見顯著性下降。這與依洛尤單抗的作用機制理論預期相符。

3、英克司蘭（Inclisiran）藥效驗證

注射Inclisiran后，B6-hPCSK9+WD組小鼠的血清LDL-C水平較WT+WD組小鼠有所降低

B6-hPCSK9+WD給藥組小鼠在注射Inclisiran后第19天，其血清人源PCSK9水平顯著降低，表明Inclisiran有效抑制了人源PCSK9蛋白的合成。在Inclisiran注射19天后，B6-hPCSK9+WD給藥小鼠的肝臟PCSK9水平顯著下降，表明Inclisiran有效抑制了肝臟PCSK9蛋白的合成。