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光學的迅猛發展使組織透明化方法迎來了新生，尤其對于復雜組織的研究，比如大腦，肝臟等等血管豐富的區域，通過透明處理使得神經與血管分布清晰可辨，這為深入探索這些復雜器官的結構與功能關系開辟了全新的途徑。

人腦被譽為“人體最精密的機器”，其高效運轉依賴于血管系統持續不斷地輸送氧氣和養分。盡管大腦重量僅占體重的2%左右，卻擁有長達700公里的毛細血管網絡，并消耗了全身近20%的氧氣與能量。科學研究早已發現，隨著年齡增長，大腦血管密度會逐漸下降，正常人群降幅可達10%至30%，而在阿爾茨海默病患者中，這一降幅更高達40%至60%。然而，一個關鍵問題仍未得到充分解答：大腦血管的退化究竟如何影響神經元的功能？

最近，北京腦科學與類腦研究所戈鵡平研究員團隊在《自然通訊》（Nature Communications）期刊發表研究論文“Reduction of neuronal activity mediated by blood-vessel regression in the adult brAIn”，揭示了腦血管退化可導致神經元活動減弱的現象。
 
  該研究團隊利用遺傳學方法，用特異性熒光蛋白分別標記了腦中的神經元、膠質細胞、血管內皮細胞及血管周細胞，并結合高分辨雙光子顯微成像技術，對腦內微血管及進行長時程實時成像。通過這一技術對同一腦區的血管進行長達半年的持續追蹤成像。
  視頻1. 黃色標記的是退化的血管
  通過觀察發現，成年小鼠中，每周約有0.34%的腦血管會出現自發性阻塞；若阻塞持續超過一周，隨后在1-2個月內，這些微血管逐漸退化并消失。隨著時間推移，這些零星的血管消失會逐步累積，推測一年降低可達20%。
  圖1. 腦中發現的三種退化血管的形態，紅色三角形指示的是血管周細胞
  大腦中血管與神經元之間存在著精密而復雜的相互作用，它們相對空間關系的精確評估在常規顯微鏡下頗具挑戰。該研究巧妙地結合了PEGASOS組織透明化技術與免疫標記策略，創新性地觀察到血管退化后，神經元與其周圍血管的間距顯著增大。這一現象被證實會影響細胞的氧代謝過程及谷氨酸的生成，同時，血管密度的下降亦與神經元活動減弱存在關聯。上述變化提示，血管退化所引發的神經元功能改變，可能與高血壓及阿爾茨海默病（AD）的病理生理機制存在潛在聯系。
  圖2. 對透明化后的組織進行分析，發現神經元與血管的距離變遠
  圖3. 腦血管自發性退化累積，導致神經元離血管的距離明顯變長，pre-RE， post-RE,退化前后

總結
該研究借助高分辨率長時程成像技術，證實了大腦血管網絡并非靜止不變，而是具備持續的可塑性，其血管分布會隨年齡增長發生顯著變化。在成年期，血管密度的緩慢下降主要是由血管退化所驅動。通過組織透明化方法對神經元與血管進行成像建模，研究發現這種退化現象會增加神經元與毛細血管之間的平均距離，進而降低氧氣擴散效率，導致神經元供氧不足。鑒于神經元對能量供應的高度依賴性，這種氧氣供應的減少使其變得尤為脆弱，最終可能損害神經功能并引發認知衰退。

該研究不僅深入闡釋了腦血管退化的關鍵過程，同時也從氧代謝的角度，為高血壓及阿爾茨海默病（AD）的病理生理機制提供了新的解釋視角。