心血管疾病的關鍵藥物靶點EDNRA受體功能及相關藥物研發_abio生物試劑品牌網
內皮素A受體（Endothelin Receptor Type A，EDNRA or ETA）屬于G蛋白偶聯受體超家族（GPCRs），主要表達于內皮細胞和平滑肌細胞。該受體介導內皮素-1（ET-1）和內皮素-2（ET-2）的生物學效應，參與調控血管收縮、細胞增殖等生理過程 。EDNRA在心血管系統發育和穩態維持中起關鍵作用，其表達或功能異常與多種疾病的發生發展密切相關，因而已成為高血壓，肺動脈高壓等領域的重要藥物靶點。
EDNRA受體結構與信號通路
EDNRA是由EDNRA基因編碼的跨膜受體蛋白，含427個氨基酸，分子量約為48.7 kDa。EDNRA受體氨基酸序列如下圖所示。人與豬、狗、羊（95%）、大鼠（93%）及小鼠（92%）等物種的EDNRA受體序列高度保守，主要差異位于N末端，而非參與配體結合的跨膜結構域。
EDNRA的內源性配體是內皮素家族，包括ET-1、ET-2和ET-3三種亞型，其中ET-1是其主要亞型。該受體對ET-1和ET-2具有高選擇性，與ET-3結合較弱。下圖展示了內皮素的生成過程及其與受體結合后激活的信號通路。
EDNRA受體功能與關聯疾病
EDNRA受體的主要功能是通過與配體內皮素-1（ET-1）結合來發揮作用。ET-1是一種強效血管收縮劑，可調節血壓和血流。受體配體結合后激活細胞內信號通路，進而調控血管收縮與舒張、細胞增殖以及纖維化等過程（如下圖所示）。這些功能不僅影響血壓穩定，也涉及心臟、肺和腎臟等多個器官的生理與病理機制。
血管收縮：EDNRA與ET-1結合可促使血管平滑肌收縮，進而升高血壓。
細胞增殖：EDNRA信號通路能夠促進特定細胞類型的增殖，參與傷口愈合與組織修復過程。
炎癥反應：EDNRA還參與炎癥反應的調控，并影響免疫功能。
EDNRA的功能異常與多種疾病密切相關，尤其多見于血管功能及血壓調節障礙相關的疾病。
高血壓
高血壓是一種常見的慢性疾病，EDNRA基因的異常表達或功能障礙可引起血管持續收縮，從而引發高血壓。針對EDNRA活性進行調控，已成為開發新型降壓藥物的潛在策略。
肺動脈高壓
肺動脈高壓是一種以肺動脈壓力異常增高為特征的嚴重疾病。EDNRA在該病發生中起關鍵作用，其過度激活可促使肺血管持續收縮與增厚，從而導致肺動脈壓力升高。
顱內動脈瘤（Intracranial Aneurysm, IA）
顱內動脈瘤是一種嚴重的腦血管疾病，其發生可能與EDNRA表達增強有關。EDNRA過度表達可導致血管內皮功能障礙和管壁重塑，從而增加瘤體形成的風險。
EDNRA相關藥物研發
Patecibart：
Patecibart是一種人源化免疫球蛋白G4-kappa型單克隆抗體，屬于內皮素受體拮抗劑，可特異性阻斷內皮素與EDNRA受體的結合。
GMA306：
GMA306是一種雙特異性抗體，適用于治療重癥肺動脈高壓和組織纖維化。它在保留GMA301緩解血管緊張功能的基礎上，進一步能夠緩解肺動脈重構、延緩纖維化進程。GMA306有望成為新一代療法，專門用于治療伴有血管或肺組織纖維化的重癥肺動脈高壓患者。
HH-103：
HH-103是一種單克隆抗體，是EDNRA受體拮抗劑，用于治療實體瘤。
格寧生物相關實驗
參考文獻
EDNRA受體結構與信號通路
EDNRA是由EDNRA基因編碼的跨膜受體蛋白，含427個氨基酸，分子量約為48.7 kDa。EDNRA受體氨基酸序列如下圖所示。人與豬、狗、羊（95%）、大鼠（93%）及小鼠（92%）等物種的EDNRA受體序列高度保守，主要差異位于N末端，而非參與配體結合的跨膜結構域。
EDNRA的內源性配體是內皮素家族，包括ET-1、ET-2和ET-3三種亞型，其中ET-1是其主要亞型。該受體對ET-1和ET-2具有高選擇性，與ET-3結合較弱。下圖展示了內皮素的生成過程及其與受體結合后激活的信號通路。
EDNRA受體功能與關聯疾病
EDNRA受體的主要功能是通過與配體內皮素-1（ET-1）結合來發揮作用。ET-1是一種強效血管收縮劑，可調節血壓和血流。受體配體結合后激活細胞內信號通路，進而調控血管收縮與舒張、細胞增殖以及纖維化等過程（如下圖所示）。這些功能不僅影響血壓穩定，也涉及心臟、肺和腎臟等多個器官的生理與病理機制。
血管收縮：EDNRA與ET-1結合可促使血管平滑肌收縮，進而升高血壓。
細胞增殖：EDNRA信號通路能夠促進特定細胞類型的增殖，參與傷口愈合與組織修復過程。
炎癥反應：EDNRA還參與炎癥反應的調控，并影響免疫功能。
EDNRA的功能異常與多種疾病密切相關，尤其多見于血管功能及血壓調節障礙相關的疾病。
高血壓
高血壓是一種常見的慢性疾病，EDNRA基因的異常表達或功能障礙可引起血管持續收縮，從而引發高血壓。針對EDNRA活性進行調控，已成為開發新型降壓藥物的潛在策略。
肺動脈高壓
肺動脈高壓是一種以肺動脈壓力異常增高為特征的嚴重疾病。EDNRA在該病發生中起關鍵作用，其過度激活可促使肺血管持續收縮與增厚，從而導致肺動脈壓力升高。
顱內動脈瘤（Intracranial Aneurysm, IA）
顱內動脈瘤是一種嚴重的腦血管疾病，其發生可能與EDNRA表達增強有關。EDNRA過度表達可導致血管內皮功能障礙和管壁重塑，從而增加瘤體形成的風險。
EDNRA相關藥物研發
Patecibart：
Patecibart是一種人源化免疫球蛋白G4-kappa型單克隆抗體，屬于內皮素受體拮抗劑，可特異性阻斷內皮素與EDNRA受體的結合。
GMA306：
GMA306是一種雙特異性抗體，適用于治療重癥肺動脈高壓和組織纖維化。它在保留GMA301緩解血管緊張功能的基礎上，進一步能夠緩解肺動脈重構、延緩纖維化進程。GMA306有望成為新一代療法，專門用于治療伴有血管或肺組織纖維化的重癥肺動脈高壓患者。
HH-103：
HH-103是一種單克隆抗體，是EDNRA受體拮抗劑，用于治療實體瘤。
格寧生物相關實驗
參考文獻
- Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS, Pollock DM, Webb DJ, Maguire JJ. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016 Apr;68(2):357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833. PMID: 26956245; PMCID: PMC4815360.
- Bondurand N, Dufour S, PIngault V. News from the endothelin-3/EDNRB signaling pathway: Role during enteric nervous system development and involvement in neural crest-associated disorders. Dev Biol. 2018 Dec 1;444 Suppl 1:S156-S169. doi: 10.1016/j.ydbio.2018.08.014. Epub 2018 Aug 30. PMID: 30171849.
- Hyndman KA, Miyamoto MM, Evans DH. Phylogeny, taxonomy, and evolution of the endothelin receptor gene family. Mol Phylogenet Evol. 2009 Sep;52(3):677-87. doi: 10.1016/j.ympev.2009.04.015. Epub 2009 May 3. PMID: 19410007.
- Abraham GR, Davenport AP. From ABCD to E for endothelin in resistant hypertension. Cell. 2023 Jan 19;186(2):240-242. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.014. Epub 2023 Jan 4. PMID: 36603580.
