題目：Spatial transcriptomics identifies molecular niche dysregulation associated with distal lung remodeling in pulmonary fibrosis.
期刊：Nature genetics
IF：29
Doi: 10.1038/s41588-025-02080-x

研究背景

肺纖維化（PF）是一類進(jìn)展性肺部疾病，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肺組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞組成的大規(guī)模改變。特發(fā)性肺纖維化（IPF）是其中最常見且最嚴(yán)重的類型，患者預(yù)后極差，多數(shù)在診斷后3至5年內(nèi)死亡或需肺移植，現(xiàn)有的治療手段僅能部分減緩病情。

IPF的病理特點(diǎn)具有顯著的空間異質(zhì)性，纖維化嚴(yán)重的病灶常與結(jié)構(gòu)相對(duì)完整的肺泡結(jié)構(gòu)相鄰存在，表現(xiàn)為病變非同步發(fā)展。此外，IPF肺中常出現(xiàn)異常的近端上皮化生、黏液囊性結(jié)構(gòu)及纖維母細(xì)胞灶，這些現(xiàn)象共同推動(dòng)疾病進(jìn)展。

IPF病變?cè)诳臻g上存在多條并行的病理進(jìn)程，從空間上理解細(xì)胞分布及分子間相互作用極為關(guān)鍵。傳統(tǒng)的多組學(xué)技術(shù)難以揭示肺組織的細(xì)胞復(fù)雜性和空間異質(zhì)性，本研究采用高細(xì)胞分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，系統(tǒng)地解析了肺纖維化病灶的空間組織架構(gòu)和分子演變軌跡，揭示了肺纖維化過程中多階段、多路徑的并行演化過程。

主要結(jié)論

1.空間原位測(cè)序繪制肺組織圖譜及纖維化特征

利用空間原位檢測(cè)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)45個(gè)遠(yuǎn)端肺組織樣本進(jìn)行了亞細(xì)胞級(jí)的空間表達(dá)分析，繪制了覆蓋47種細(xì)胞類型、超過160萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的肺組織圖譜。識(shí)別出肺纖維化過程中多種關(guān)鍵的細(xì)胞狀態(tài)及其空間分布特征：包括位于纖維化區(qū)域邊緣的 KRT5?/KRT17? 轉(zhuǎn)化型上皮細(xì)胞，與鄰近的 CTHRC1?/FAP? 激活型成纖維細(xì)胞，它們?cè)诩膊≡缙谛纬闪私M織結(jié)構(gòu)重塑的關(guān)鍵區(qū)域。同時(shí)，晚期病灶中發(fā)現(xiàn)的 SPP1? 巨噬細(xì)胞在空間上逐漸取代了原有的 FABP4? 亞群，反映了免疫細(xì)胞組成的動(dòng)態(tài)調(diào)整和重塑過程。

肺纖維化中KRT5?/KRT17?轉(zhuǎn)化型上皮細(xì)胞在纖維化區(qū)域邊緣的空間定位與脫離特征

2.Visium HD驗(yàn)證成纖維細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的空間分布特征

為進(jìn)一步驗(yàn)證所發(fā)現(xiàn)的空間表達(dá)模式，研究團(tuán)隊(duì)選取其中兩例樣本，利用 Visium HD空間轉(zhuǎn)錄組平臺(tái)進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證。結(jié)果顯示，在纖維化前緣區(qū)域，Visium HD 明確復(fù)現(xiàn)了 KRT17? 上皮細(xì)胞與 CTHRC1? 成纖維細(xì)胞的空間共定位，印證了前期所揭示的早期組織的重塑區(qū)域。此外，Visium HD 同樣檢測(cè)到 FABP4? 與 SPP1? 巨噬細(xì)胞在不同病灶區(qū)域的空間分布差異，顯示 FABP4? 與 SPP1? 巨噬細(xì)胞在不同病灶區(qū)域呈現(xiàn)出明顯的空間分布差異，反映免疫細(xì)胞群體組成和功能狀態(tài)隨著疾病進(jìn)展發(fā)生階段性變化。
 
Visium HD驗(yàn)證的肺纖維化生態(tài)位中KRT5?/KRT17?細(xì)胞空間脫離

3.機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建肺纖維化的空間級(jí)疾病進(jìn)程模型

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步引入機(jī)器學(xué)習(xí)算法，對(duì)肺泡結(jié)構(gòu)進(jìn)行自動(dòng)識(shí)別與空間重建，并結(jié)合細(xì)胞狀態(tài)與空間分布的層級(jí)關(guān)系，構(gòu)建出一條從健康肺泡 → 上皮增殖 → 細(xì)胞轉(zhuǎn)化 → 成纖維活化 → 晚期免疫浸潤(rùn)的空間“偽時(shí)間”演化軸（基于空間結(jié)構(gòu)排序+細(xì)胞狀態(tài)演變構(gòu)建的空間軌跡），清晰地描繪出肺纖維化多階段、多路徑并行演化的過程。綜合分析多種細(xì)胞的空間分布與轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，研究明確了上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化、成纖維細(xì)胞擴(kuò)增及免疫譜系轉(zhuǎn)換在空間層級(jí)中的時(shí)間序列及相互聯(lián)系，構(gòu)建了肺纖維化的空間級(jí)疾病進(jìn)程模型，加深了對(duì)肺纖維化病理異質(zhì)性形成機(jī)制的理解。
 
基于空間單元分辨率的肺泡重塑

文章總結(jié)

本研究利用空間組學(xué)平臺(tái)，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)特發(fā)性肺纖維化中多種細(xì)胞類型的精細(xì)描繪，同時(shí)揭示了其亞細(xì)胞級(jí)的空間分布特征。通過系統(tǒng)分析肺纖維化過程中關(guān)鍵細(xì)胞群的空間定位及動(dòng)態(tài)變化，揭示了肺泡結(jié)構(gòu)重塑的多階段空間進(jìn)展過程和多條并行的纖維化進(jìn)展機(jī)制。研究突破了傳統(tǒng)線性病程模型的局限，提供了肺纖維化在多個(gè)空間微環(huán)境中并行發(fā)展的新證據(jù)，也為精準(zhǔn)分型和靶向治療提供了重要的空間分子依據(jù)。