在癌癥治療領域，胰腺導管腺癌（PDAC）因其高度侵襲性與轉移性，長期被視為“最難攻克的堡壘”之一。腫瘤組織內部及不同轉移部位之間存在的空間異質性，是導致治療抵抗和預后不良的重要原因。然而，傳統研究手段難以系統性、精細化地描繪這一異質性。

近日，發表在《Nature》的重磅研究《Spatial mapPIng of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer》，通過應用高分辨率空間轉錄組技術，系統繪制了轉移性胰腺癌的空間轉錄組圖譜。該研究為理解腫瘤轉移過程中的細胞譜系演變、克隆動態變化及微環境重塑提供了洞察。

文章研究亮點 

1.技術平臺與樣本

本研究基于13位轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者，共收集49份原發灶及多器官轉移灶（肝、肺、腹膜）的冷凍組織樣本，為確保RNA質量與空間結構保存，全部樣本經快速自體解剖獲得。

 
研究采用10x Genomics Visium平臺進行高通量空間轉錄組測序，實現了在組織結構背景下對超過13萬空間點的轉錄組水平數據采集與分析。同時，輔以CosMx Spatial Molecular Imaging (SMI)平臺，搭配1,000-plex RNA panel，開展單細胞分辨率的空間多重RNA成像，針對關鍵細胞類型與信號通路（如TGFB1、CXCL12–CXCR4）進行獨立驗證與空間互作細節解析。

通過Visium平臺的廣覆蓋能力與CosMx技術的超高分辨率互補結合，本研究得以系統揭示轉移性PDAC內部的譜系演化、克隆異質性及腫瘤微環境重塑特征，為后續空間生物學分析提供堅實的數據基礎。

2.多樣化克隆演化模式

通過推斷空間拷貝數變異（CNV）構建的系統發育樹，揭示了患者間高度異質的轉移模式，包括原發灶內部多克隆分化、器官特異性克隆適應等現象，為進一步理解治療耐藥提供了新視角。

系統進化克隆樹揭示PDAC中多樣化的進化模式

 
3.揭示轉移過程中的譜系塑性

研究發現，癌細胞在從原發灶向肝臟、肺部和腹膜轉移過程中，發生了顯著的譜系狀態切換。例如，肝轉移灶中以侵襲性較強的basal-like譜系為主，而肺轉移灶則富集較為分化的classical譜系細胞。

腫瘤譜系狀態在原發及轉移灶中的空間重塑

 
4.空間結構與免疫微環境重塑

研究發現，在轉移性胰腺癌組織中，basal-like腫瘤細胞群周圍高度富集表達TGFB1的肌成纖維樣癌相關成纖維細胞（myCAFs），與腫瘤細胞形成致密包裹，并伴隨明顯的漿細胞排斥現象。進一步應用CosMx SMI平臺進行單細胞分辨率空間驗證，確認了myCAFs與腫瘤細胞的鄰近分布，以及CXCL12在myCAFs中、CXCR4在漿細胞中的表達模式。空間鄰域分析顯示，漿細胞在腫瘤細胞鄰近區域顯著減少，支持空間排斥現象，提示CXCL12–CXCR4軸可能在局部免疫抑制中發揮關鍵作用。

PDAC腫瘤點在基礎譜系中的共同定位和myCAF的標志性評分   CosMx SMI揭示myCAFs與漿細胞的空間排斥分布  
空間轉錄組技術的關鍵價值

本研究充分展現了空間轉錄組技術在癌癥研究中的核心優勢，主要體現在以下四個方面：

1、空間定位與高通量表達檢測同步實現
保留組織原位結構，避免傳統單細胞測序因解離導致的空間信息丟失。實現數萬空間點位的轉錄組層面數據采集，兼顧高分辨率與廣覆蓋。

2、細胞間互作與微環境重塑的深入解析
精準揭示腫瘤細胞、成纖維細胞、免疫細胞等不同類型細胞的空間鄰近關系。解析關鍵信號軸（如TGFB1、CXCL12–CXCR4）在腫瘤免疫逃逸與微環境塑形中的作用。

3、腫瘤譜系演化與克隆異質性重建
結合空間拷貝數變異推斷，繪制腫瘤從原發灶至多器官轉移灶的克隆進化軌跡。揭示個體間、不同轉移器官間乃至同器官不同病灶之間的克隆演化多樣性D。

4、推動精準干預策略與新靶點發現
在空間信息指導下，可識別具有治療意義的特定細胞群體及其微環境依賴特征。為腫瘤免疫治療、抗纖維化干預及聯合療法開發提供新的空間生物學依據。

隨著測序平臺不斷升級與空間解析算法的持續優化，空間轉錄組學正逐步在腫瘤學、發育生物學、再生醫學、神經科學等多個領域展現出突破性應用潛力，成為解碼復雜組織微環境不可或缺的研究工具。