2025年5月12日中國科學院深圳先進技術研究院朱英杰課題組在Nature neuroScience上發(fā)表文章揭示了社會等級通過中腦-邊緣多巴胺通路和中腦-皮質(zhì)多巴胺通路差異性調(diào)控藥物成癮行為。

1、甲基苯丙胺引起多巴胺釋放具有社會地位的差異性
研究人員通過鉆管實驗篩選出高社會等級地位和低社會等級大鼠，在甲基苯丙胺自身給藥實驗中低社會等級大鼠覓藥行為逐漸增多，冒險行為增多，高社會等級大鼠覓藥行為較少，這兩組小鼠的糖水消耗并不存在差異。在腹腔注射甲基苯丙胺后低社會等級大鼠表現(xiàn)出過度活動，而高社會等級大鼠自發(fā)活動相對較低。在甲基苯丙胺誘導的條件性位置偏好實驗中低社會等級大鼠表現(xiàn)強烈的位置偏好，而高社會等級大鼠這一效應較弱，表明低社會等級大鼠更容易出現(xiàn)甲基苯丙胺成癮行為。

光纖鈣成像記錄系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，與高等級小鼠相比，低劑量（0.1?mg/?kg)和高劑量（0.3?mg/?kg)甲基苯丙胺均可顯著引起低等級小鼠NAc腦區(qū)多巴胺釋放增加。高劑量甲基苯丙胺可顯著引起低等級小鼠mFC腦區(qū)多巴胺釋放增加,低劑量甲基苯丙胺并不引起增加。糖水溶液和尾巴刺激均不引起高等級和低等級小鼠NAc腦區(qū)和mFC腦區(qū)多巴胺釋放的變化。

圖1、甲基苯丙胺引起多巴胺釋放具有社會地位的差異性

2、高社會等級動物中腦-邊緣多巴胺功能減弱，中腦-皮質(zhì)多巴胺功能增強
進一步通過伏安法檢測發(fā)現(xiàn)接受電刺激后低等級小鼠NAc腦區(qū)多巴胺釋放量是高等級小鼠的兩倍。多巴胺能投射增多或多巴胺神經(jīng)元活性增加或多巴胺合成、重攝取增多等均可引起多巴胺釋放增加。然而，低、高等級小鼠NAc腦區(qū)多巴胺能投射、多巴胺神經(jīng)元放電活動均無差異。與低等級小鼠相比，高等級小鼠NAc腦區(qū)酪氨酸羥化酶（負責多巴胺合成的限速酶）磷酸化水平降低、囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白2（負責將多巴胺轉(zhuǎn)運到突觸囊泡）蛋白水平也減少，多巴胺轉(zhuǎn)運體磷酸化水平也降低，表明高等級小鼠NAc腦區(qū)多巴胺合成減少，轉(zhuǎn)運減少，重攝取也減少。

有意思的是，伏安法檢測發(fā)現(xiàn)接受電刺激后高等級小鼠mPFC腦區(qū)多巴胺釋放量比低等級小鼠更多。低、高等級小鼠mPFC腦區(qū)酪氨酸羥化酶磷酸化水平、囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白2、多巴胺轉(zhuǎn)運體磷酸化水平均無差異。與低等級小鼠相比，高等級小鼠mPFC腦區(qū)亞區(qū)PrL區(qū)域多巴胺能投射密度增多。

低等級小鼠NAc腦區(qū)注射信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑降低多巴胺轉(zhuǎn)運體磷酸化水平，可顯著降低甲基苯丙胺覓藥行為。增加高等級小鼠NAc腦區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運體磷酸化水平并不影響甲基苯丙胺覓藥行為，但光激活VTA→NAc環(huán)路可促進高等級小鼠覓藥行為。光激活低等級小鼠VTA→mPFC環(huán)路后可增加其勝利概率，提高社會等級，在甲基苯丙胺自身給藥實驗中覓藥行為減少。

圖2、高社會等級動物中腦-邊緣多巴胺功能減弱，中腦-皮質(zhì)多巴胺功能增強

3、勝利經(jīng)歷重塑中腦-邊緣和中腦-皮質(zhì)多巴胺通路抑制成癮行為
為進一步證實社會等級地位影響甲基苯丙胺覓藥行為，研究人員利用強迫性勝敗實驗方案，將鉆管實驗的一側(cè)堵住，強迫低等級大鼠只能前進，通過不斷訓練低等級大鼠戰(zhàn)勝高等級大鼠的概率增多，社會等級也發(fā)生改變。原先低等級大鼠轉(zhuǎn)變成高等級大鼠后NAc腦區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運體磷酸化水平降低，甲基苯丙胺引起的多巴胺釋放顯著減少，并引起甲基苯丙胺覓藥行為減少，原先高等級大鼠轉(zhuǎn)變成低等級大鼠后甲基苯丙胺引起的NAc腦區(qū)多巴胺釋放顯著增多，甲基苯丙胺覓藥行為顯著增多。
 

圖3、勝利經(jīng)歷重塑中腦-邊緣多巴胺和中腦-皮質(zhì)多巴胺通路抑制成癮行為

總結(jié)：
本文揭示了高社會等級動物存在成癮抵抗性、低社會等級動物存在成癮敏感性的機制：高社會等級動物mPFC腦區(qū)多巴胺能投射密度增多，多巴胺釋放增多(中腦-皮層多巴胺功能增強)，NAc腦區(qū)多巴胺釋放減弱(中腦-邊緣多巴胺功能減弱)，引起成癮抵抗性；低社會等級動物mPFC腦區(qū)多巴胺能投射密度較低，多巴胺釋放減少(中腦-皮層多巴胺功能減弱)，NAc腦區(qū)多巴胺釋放增多(中腦-邊緣多巴胺功能增強)，引起成癮敏感性。

參考文獻：Deng, X., Xu, W., Liu, Y. et al. Social rank modulates methamphetamine-seeking in dominant and subordinate male rodents via distinct dopaminergic pathways. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01951-0

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