在自然界與人類社會(huì)中，社會(huì)行為如同一座橋梁，維系著個(gè)體與群體的生存和發(fā)展，從基礎(chǔ)的社會(huì)互動(dòng)到復(fù)雜的求偶育兒等行為，均是生命繁衍與社會(huì)運(yùn)轉(zhuǎn)的核心要素。前扣帶回皮層（ACC）作為大腦中與社會(huì)行為緊密相連的關(guān)鍵區(qū)域，其功能異常被證實(shí)與自閉癥患者的社會(huì)互動(dòng)缺陷存在關(guān)聯(lián)。而 ACC 中帕瓦羅?。≒V）和生長抑素（SST）中間神經(jīng)元雖對(duì)錐體神經(jīng)元活動(dòng)起著調(diào)節(jié)作用，但其在社會(huì)互動(dòng)進(jìn)程中究竟扮演何種角色，至今仍是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域亟待解開的謎團(tuán)。加之自閉癥患者社會(huì)缺陷呈現(xiàn)出的高度異質(zhì)性，進(jìn)一步凸顯了深入探究 PV 和 SST 中間神經(jīng)元功能的重要性與緊迫性，這不僅關(guān)乎社會(huì)行為神經(jīng)機(jī)制的揭秘，更將為自閉癥等相關(guān)疾病的診療開辟全新路徑。
 

研究思路：
研究聚焦于前扣帶回皮層（ACC）中帕瓦羅?。≒V）和生長抑素（SST）中間神經(jīng)元在社會(huì)行為中的作用及機(jī)制。鑒于社會(huì)行為的重要性、ACC 與社會(huì)行為及自閉癥的關(guān)聯(lián)，以及 PV 和 SST 中間神經(jīng)元作用的不明確性，研究人員首先監(jiān)測(cè)其在社交互動(dòng)中的活動(dòng)變化；接著通過沉默和激活實(shí)驗(yàn)，探究功能改變對(duì)社會(huì)行為的影響；然后以 Shank3 基因敲除小鼠為模型，挖掘自閉癥中相關(guān)機(jī)制；最后確定輸入來源并激活特定投射，剖析神經(jīng)環(huán)路層面的調(diào)控機(jī)制，從而全面深入地揭示 PV 和 SST 中間神經(jīng)元在社會(huì)行為中的作用。

研究方法和結(jié)果：
1. 探究 PV 和 SST 中間神經(jīng)元在社會(huì)互動(dòng)不同階段的活動(dòng)變化
研究內(nèi)容：運(yùn)用體內(nèi)光纖光度法，監(jiān)測(cè) PV - Cre 或 SST - Cre 小鼠在社交互動(dòng)（家籠測(cè)試和三室測(cè)試）時(shí)，ACC 中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元的動(dòng)態(tài)變化。

研究結(jié)果：發(fā)現(xiàn) PV 和 SST 中間神經(jīng)元在社會(huì)刺激下活動(dòng)顯著降低，且在社交性和社會(huì)偏好階段的活動(dòng)變化存在差異。PV 中間神經(jīng)元在社交性階段活動(dòng)變化更突出，SST 中間神經(jīng)元在社會(huì)偏好階段變化更明顯。
 

 
圖1 PV 和 SST 中間神經(jīng)元的活動(dòng)在社會(huì)互動(dòng)的不同階段有所變化

2. 研究沉默 PV 或 SST 中間神經(jīng)元對(duì)社會(huì)行為的影響
研究內(nèi)容：使用表達(dá) taCasp3 的病毒誘導(dǎo)細(xì)胞特異性凋亡，沉默 PV 或 SST 中間神經(jīng)元，進(jìn)行三室測(cè)試觀察社會(huì)行為變化。

研究結(jié)果：PV 中間神經(jīng)元沉默影響社交性，SST 中間神經(jīng)元沉默對(duì)社會(huì)偏好影響更大。

圖2 病毒誘導(dǎo) ACC 中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元凋亡改變了三室測(cè)試中的行為

3. 分析激活 PV 和 SST 中間神經(jīng)元對(duì)社會(huì)行為的作用
研究內(nèi)容：通過 Cre 依賴策略在 ACC 的 PV 或 SST 中間神經(jīng)元中表達(dá) Channelrhodopsin - 2（ChR2），進(jìn)行家籠測(cè)試和三室測(cè)試，觀察激活中間神經(jīng)元對(duì)社會(huì)行為的影響。

研究結(jié)果：激活 PV 和 SST 中間神經(jīng)元均抑制社會(huì)行為，但 PV 中間神經(jīng)元激活的抑制作用更強(qiáng)，且二者對(duì)社交性和社會(huì)偏好的影響存在差異。
 

圖3 光遺傳學(xué)激活 PV 或 SST 中間神經(jīng)元抑制家籠測(cè)試中的社會(huì)行為
 

圖4 光遺傳學(xué)激活 PV 或 SST 中間神經(jīng)元抑制三室測(cè)試中的社會(huì)互動(dòng)

4. 探討自閉癥小鼠模型中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元 Kcnh7 表達(dá)異常對(duì)社會(huì)行為的影響
研究內(nèi)容：對(duì)野生型和 Shank3 基因敲除（KO）小鼠的 ACC 組織進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA - seq），并利用 CRISPR - Cas9 技術(shù)敲除 Kcnh7，觀察中間神經(jīng)元興奮性和社會(huì)行為的變化。

研究結(jié)果：Shank3 KO 小鼠中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元的 Kcnh7 表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致中間神經(jīng)元興奮性增加。敲除 Kcnh7 后，PV 中間神經(jīng)元主要影響社交性，SST 中間神經(jīng)元對(duì)社交性和社會(huì)偏好均有影響。

圖5 Shank3 基因敲除小鼠 ACC 中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元內(nèi) Kcnh7 水平降低
 

 

圖6 CRISPR-Cas9 介導(dǎo)的 Kcnh7 敲除增強(qiáng)了 PV 和 SST 中間神經(jīng)元的興奮性

5.  明確特定投射對(duì) PV 和 SST 中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)社會(huì)行為的貢獻(xiàn)
研究內(nèi)容：通過逆行單突觸追蹤技術(shù)確定 PV 和 SST 中間神經(jīng)元的輸入來源，選擇性激活特定投射，觀察對(duì)社會(huì)行為的影響。

研究結(jié)果：PV 中間神經(jīng)元優(yōu)先接受外側(cè)后丘腦核（LPMR）的輸入，SST 中間神經(jīng)元主要接受腹側(cè)海馬（vHPC）的輸入。激活 LPMR - PV (ACC) 通路顯著影響社交性和社會(huì)偏好，激活 vHPC - SST (ACC) 通路主要影響社會(huì)偏好。

圖7 逆行單突觸追蹤顯示 LPMR 和 vHPC 優(yōu)先投射到 ACC 中的 PV 和 SST 中間神經(jīng)元
 

圖8 選擇性激活 LPMR-PV (ACC) 或 vHPC-SST (ACC) 投射會(huì)損害社會(huì)互動(dòng)

研究結(jié)論：
該研究圍繞前扣帶回皮層（ACC）中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元展開，發(fā)現(xiàn)二者在社會(huì)行為調(diào)節(jié)上存在差異，PV 主要調(diào)節(jié)社交性，SST 對(duì)社交性和社會(huì)偏好均有影響且在社會(huì)偏好調(diào)節(jié)中作用更突出。在 Shank3 自閉癥模型小鼠中，PV 和 SST 中間神經(jīng)元的 Kcnh7 基因表達(dá)降低，敲除 Kcnh7 會(huì)改變神經(jīng)元興奮性和社會(huì)行為。此外，LPMR 對(duì) PV 中間神經(jīng)元、vHPC 對(duì) SST 中間神經(jīng)元的投射分別在調(diào)節(jié)社交性和社會(huì)偏好中發(fā)揮重要作用。這些結(jié)果為理解社會(huì)行為的神經(jīng)機(jī)制和相關(guān)疾病的治療提供了理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：
Qi, C., Sima, W., Mao, H. et al. Anterior cingulate cortex parvalbumin and somatostatin interneurons shape social behavior in male mice. Nat Commun 16, 4156 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59473-z

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