PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術通過招募E3泛素連接酶，誘導靶蛋白泛素化并經由蛋白酶體降解，突破了傳統抑制劑依賴活性位點的局限。其核心由三部分組成：靶蛋白配體、E3連接酶配體及連接兩者的連接子（Linker）。連接子（linker）作為PROTAC的核心組件，其設計直接決定了降解效率與臨床可行性。

 

 
連接子不僅是物理橋梁，更是功能調控的關鍵樞紐，主要通過以下機制影響降解效率：

1. 三元復合物穩定性

連接子的長度與柔韌性直接決定POI-PROTAC-E3復合物的形成概率與結合強度。

2. 理化性質調控

連接子的化學基團（如親疏水性基團）影響PROTAC的溶解度、細胞滲透性及代謝穩定性。

3. 空間位阻優化

連接位點的選擇需避免干擾配體與靶蛋白的結合，同時促進POI與E3的蛋白-蛋白相互作用（PPI）。

圖1、影響PROTAC生物降解效率的連接子特性
 

 
傳統PROTAC連接子多采用柔性鏈（如烷基鏈、聚乙二醇（PEG），和類PEG鏈），其優勢在于合成便捷且適配多種靶蛋白構象。然而，柔性鏈存在以下問題：

1. 烷基鏈的局限性

·親脂性導致藥物親水性下降，顯著影響體內藥代動力學（如吸收、代謝穩定性、生物利用度）和藥理活性。
·存在溶血風險，限制其臨床應用。

2. PEG鏈/類PEG鏈的挑戰

·過長鏈會增加極性表面積，降低細胞通透性，阻礙靶標蛋白降解效率。
·易發生氧脫烷基反應，導致代謝穩定性降低。

3. 鏈長與柔韌性的共性缺陷

無論烷基鏈或PEG鏈，在鏈過長時因柔韌性增加會導致分子構象復雜化，可能引發柔性鏈與蛋白質纏繞，破壞三元復合物（靶蛋白-PROTAC-E3連接酶）的穩定性以及不利于藥物與靶標的高效結合及降解功能。

剛性連接子（如氮雜環、芳香環）通過限制構象自由度，顯著改善上述問題。其中，氮雜環包括三氮唑、吡啶環、哌嗪環等，因兼具剛性與適度靈活性，成為近年研究焦點。

圖2、含氮雜環的連接子
 

 
1. 精準調控親水-親脂平衡

氮雜環中的氮原子通過氫鍵作用和水合效應，可降低分子整體親脂性，同時避免過度增加極性表面積（PSA）。例如，哌嗪環的堿性中心通過質子化增強水溶性，而環狀結構維持適度親脂性，助力細胞通透性提升。

2. 固定構象增強穩定性

半剛性氮雜環限制連接子自由度，減少與蛋白表面的非特異性結合，穩定三元復合物。臨床候選藥物ARV-110（靶向雄激素受體）即通過哌啶-哌嗪雙環結構優化連接子，實現DC50低至0.04 nM。

圖3、ARV-110結構式

3. 協同靶點相互作用

三唑環可通過氫鍵或π-π堆積直接參與靶蛋白結合。例如，CDK6降解劑CP-10通過三唑基增強配體與激酶的親和力，DC50達2.1 nM。

圖4、CP-10結構式

4. 代謝穩定性提升

剛性結構減少氧化代謝位點，延長體內作用時間。BRD9降解劑通過引入哌嗪環，半衰期延長至8.8小時，顯著優于柔性鏈類似物。

圖5、BRD9降解劑

本期研究進展總結與下期預告

本期探討PROTAC連接子中作用機制，重點剖析了氮雜環的結構優勢與功能特性，揭示了其在增強三元復合物穩定性、調控親水-親脂平衡及優化代謝動力學中的關鍵作用。

下期研究前瞻

我們將進一步探討含氮雜環體系的多樣性設計以及應用。
敬請持續關注，共探PROTAC連接子設計的創新邊界！

參考文獻

1、Dong Y, et al. Acta Pharm Sin B. 2024;14:4266–4295.
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