帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作為一種常見的神經退行性疾病，嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會帶來沉重負擔。目前，丘腦底核深部腦刺激（Subthalamic nucleus deep brAIn stimulation，STN-DBS）已成為治療 PD 的重要手段，但其治療機制卻尚未完全明確。越來越多研究表明，細胞外間隙（extracellular space，ECS）作為神經元直接生活的微環境，在 PD 的發生和發展過程中起著關鍵作用。ECS 的結構和功能變化，如細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的降解、炎癥反應以及間質液（interstitial fluid，ISF）引流的受損，均與 PD 的病理進程密切相關。然而，STN-DBS 對 ECS 的影響，尤其是在調節 ECM 成分和促進 ISF 引流方面，仍存在諸多未知。

《Remote Regulation of Molecular Diffusion in Extracellular Space of Parkinson’s Disease Rat Model by Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation》這一研究聚焦于帕金森病大鼠模型，深入探索 STN-DBS 對細胞外間隙的調控機制，致力于為揭示 STN-DBS 治療帕金森病的潛在機制提供關鍵線索，同時也為優化帕金森病的臨床治療方案、實現精準醫療筑牢理論根基。

研究人員選用雄性Sprague-Dawley 大鼠，并將其隨機分為假手術組（Sham）、帕金森病組（PD）、電極植入但不刺激組（NST）和電極植入并刺激組（ST）。研究人員通過立體定位手術，向大鼠右側黑質（SN）注射 6 - 羥基多巴胺（6-OHDA）來構建帕金森病模型，部分大鼠還需接受電極植入手術。在成功構建帕金森病大鼠模型后，利用阿撲嗎啡誘導旋轉測試進行驗證，若大鼠旋轉速度大于 7 rpm，則視為模型成功建立（圖1 A）。隨后展開的行為學評估結果顯示，帕金森病組大鼠在開場測試中的平均運動速度明顯低于假手術組，在轉棒測試中的平均掉落時間也顯著縮短；而電極植入未刺激組和電極植入刺激組的運動速度和平均掉落時間相比帕金森病組均有所改善，這充分表明 STN-DBS 治療能夠有效緩解帕金森病大鼠的運動功能障礙（圖1 B、F）。

緊接著，研究人員開展電生理檢測，記錄右側初級運動皮層（M1）的腦電圖（EEG）和局部場電位（LFP），并計算平均功率譜密度和相位 - 幅度耦合（PAC）。研究發現，帕金森病組右側 M1 區域腦電圖的 β- 帶活動顯著增強，功率和 PAC 值增大；電極植入未刺激組和電極植入刺激組相較于帕金森病組，β -  帶功率和 PAC 值有所降低，這意味著 STN-DBS 能夠改善帕金森病大鼠異常的腦電圖模式（圖 1 C、D、G、H）。
 

圖1實驗設計流程，包括大鼠分組、手術操作、刺激時間安排等

接下來，研究人員運用基于示蹤劑的 MRI 技術，向大鼠右側黑質注射順磁性探針釓二乙烯三胺五乙酸（Gd-DTPA），再通過 MRI 掃描和特定軟件分析獲取細胞外間隙參數。結果顯示，STN-DBS 能夠對帕金森病大鼠細胞外間隙的擴散和引流起到調節作用。
 

圖2通過 MRI 測量細胞外間隙（ECS）參數的實驗設計及結果

最后，研究人員采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）、蛋白質免疫印跡（WB）、微透析技術以及免疫熒光和免疫組化染色等方法，檢測相關分子的表達情況。通過微透析收集大鼠右側黑質的細胞外神經遞質，運用液相色譜 - 質譜法測定谷氨酸水平；提取黑質組織進行蛋白質免疫印跡實驗，檢測 EAAT2 的表達；使用 ELISA 試劑盒檢測 HA 含量；對腦切片進行免疫熒光和免疫組化染色，檢測 AQP-4、GFAP 和 α - 突觸核蛋白的表達。實驗結果表明，STN-DBS 能夠調節這些分子的表達，進而改善細胞外間隙的微環境。
 

圖3微透析過程示意圖，以及不同組大鼠在細胞外神經遞質檢測方面的結果
 

圖4水通道蛋白 4（AQP - 4）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）的免疫熒光染色結果和 α- 突觸核蛋白的免疫組化結果

該研究通過構建帕金森病大鼠模型，運用行為學評估、電生理檢測、基于 MRI 的細胞外間隙參數測量以及多種生物化學分析方法， STN-DBS 不僅能緩解帕金森病大鼠的運動功能障礙、改善異常腦電圖模式，發現還能增加 TH 免疫陽性細胞數量，保護多巴胺能神經元；同時，STN-DBS 可以調節細胞外間隙參數，優化細胞外微環境，調節 HA、EAAT2、谷氨酸、AQP-4、GFAP 和 α - 突觸核蛋白等分子的表達，增強間質液引流，清除有害物質。此項研究成功揭示了 STN-DBS 治療帕金森病的機制，為臨床治療提供了堅實的理論依據。

參考文獻：Du D, Fu W, Su S,et al. Remote Regulation of Molecular Diffusion in Extracellular Space of Parkinson's Disease Rat Model by Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation. Cyborg Bionic Syst. 2025 Apr 3;6:0218.

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