不同類型小分子抑制劑和人源化單抗在腫瘤干細胞與免疫研究中的應用_abio生物試劑品牌網
腫瘤干細胞（Cancer Stem Cell，CSC）是干細胞研究在腫瘤領域的一個體現，也是近年來研究的熱點。這類細胞具有自我更新、高分化潛能、高致瘤性和高耐藥性等特征，在腫瘤的發生、發展、轉移和復發中扮演著關鍵角色。腫瘤免疫研究則是致力于通過機體自身免疫組織來清除惡性腫瘤。這個領域中被經常討論的熱點主要是免疫檢查點抑制劑、固有免疫激活劑和人源化單抗等。AbMole為您講述在上面兩個研究方向中關注度最高的一些小分子抑制劑和人源化單抗。AbMole提供高品質抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、化合物庫。
一、腫瘤干細胞研究相關靶點及抑制劑
腫瘤干細胞的形成、分化和增殖與多條信號通路高度相關，其中最具代表性的包括CD44、Notch、Wnt、Hedgehog、Hippo等通路，這些通路構成的復雜網絡，并在轉錄前、轉錄后、表觀遺傳、腫瘤微環境等多個角度調控基因表達，賦予腫瘤干細胞的增殖、轉移和耐藥能力。AbMole是ChemBridge中國區官方指定合作伙伴。
圖1 腫瘤干細胞的標志物以及在腫瘤復發、耐藥等方面的功能[1]
1.CD44
CD44是一種跨膜糖蛋白，廣泛表達于多種細胞表面，包括腫瘤干細胞，CD44在腫瘤干細胞中起到關鍵的作用，參與腫瘤的發生、進展和轉移，被認為是CSC的標志物。以CD44為靶點的抗腫瘤抑制劑主要是人源化單抗，如Bivatuzumab。
2.Notch信號通路 Notch信號通路在腫瘤干細胞的維持和分化中起著重要作用。通過抑制Notch信號通路，可以影響腫瘤干細胞的自我更新和分化能力，從而達到抑制腫瘤的目的。目前，已有多種Notch信號通路抑制劑被開發，包括γ-分泌酶（Notch通路的核心蛋白之一）抑制劑和Notch配體或受體抑制劑等。PF-03084014、BMS-906024、MK-0752、DAPT等可在細胞和動物水平上有效抑制γ-分泌酶的活性，進而阻斷Notch通路。
3.Wnt信號通路 Wnt信號通路是另一個在腫瘤干細胞中起關鍵作用的通路。通過抑制Wnt信號通路，可以抑制腫瘤干細胞的增殖和分化，從而達到抑制腫瘤的目的。目前，已有多種Wnt信號通路抑制劑被開發，包括PORN抑制劑、β-catenin抑制劑等。具有代表性的PORN抑制劑包括：LGK974、ETC-159。MSAB、SKL2001、ICG-001、FH535等則是抑制Wnt與β-catenin互作的高效抑制劑。
4.Hedgehog信號通路 Hedgehog信號通路在多種腫瘤中被異常激活，并與腫瘤干細胞的維持和增殖密切相關。通過抑制Hedgehog信號通路，可以抑制腫瘤干細胞的增殖和分化。Hedgehog信號通路包括配體（如Shh）、SMO、PKA、Gli1/2/3等蛋白。目前，已開發多種Hedgehog信號通路抑制劑，GANT 61是靶向Hedgehog通路中Gli1 和 Gli2 的抑制劑，可抑制膠質母細胞瘤的增殖；Glasdegib (PF-04449913)、Cyclopamine、Vismodegib (GDC-0449)則是針對SMO蛋白的抑制劑；Robotnikinin是一種Shh蛋白的抑制劑。
5.Hippo信號通路 Hippo信號通路與腫瘤干細胞之間存在密切的關系，主要體現在Hippo信號通路對腫瘤干細胞自我更新、分化、增殖等生物學特性的調控上。YAP/TAZ是Hippo信號通路的主要效應分子，YAP/TAZ在Hippo通路未激活時進入細胞核，與TEAD家族轉錄因子結合，促進細胞增殖相關基因的表達；而當通路被激活時，YAP/TAZ被磷酸化并滯留在細胞質中，從而抑制細胞增殖。TED-347、Verteporfin、ML-7、AICAR等抑制劑具有較強的YAP抑制活性。 二、腫瘤免疫研究 腫瘤免疫研究是近些年的熱點，它致力于通過機體自身免疫組織來清除惡性腫瘤。目前以PD-1/PD-L1、CTLA-4為代表的T細胞免疫檢查點、固有免疫、巨噬細胞募集和重極化、腫瘤相關抗原呈遞等靶點被廣泛關注，相關抑制劑或激動劑及人源化單抗在該領域中有著重要的應用。
圖2 CTLA-4、PD-1/PD-L1免疫檢查點示意圖[2]
1.PD-1/PD-L1抑制劑 正常生理狀態下，PD-L1與PD-1的結合能夠傳遞抑制性信號，降低淋巴結內CD8+ T細胞的活化，從而防止免疫反應的過度擴大，保護機體免受自身免疫性疾病的侵害。然而，在腫瘤微環境中，腫瘤細胞會高表達PD-L1，利用其與PD-1的結合來逃避免疫系統的監視和攻擊，實現免疫逃逸。 PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷兩種蛋白質間的相互作用，干擾PD-1/PD-L1信號通路，進而激發T細胞的活性，促進毒性T淋巴細胞的活化以增強機體對抗腫瘤的免疫反應能力。目前，PD-1/PD-L1相關抑制劑主要包括BMS-1、BMS-1166、BMS-200、BMS-202等，上述這些分子的聯苯結構能夠和PD-L1側鏈上的一些由疏水氨基酸構成的口袋結合，并以這種形式占據PD-L1上的PD-1結合位點來誘導PD-L1的二聚化，從而有效阻斷PD-1和PD-L1蛋白之間的相互作用。 人源化單抗在PD-1/PD-L1和其他腫瘤相關免疫檢查點研究中有著重要的應用，目前針對PD-1的單抗主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Toripalimab和Camrelizumab，上述單抗都是 IgG4類抗體。而針對PD-L的單抗主要為IgG1型，主要包括有Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab等。此外，考慮到部分實驗用到的模型為普通小鼠，因此也有一些鼠源抗體例如Anti-Mouse PD1 mAb供大家選擇，以保證對靶點的高親和性和活性。
2.CTLA-4 CTLA-4與CD80/CD86結合可抑制T細胞活化，而調節性T（Treg）細胞可通過CTLA-4下調CD80/CD86的表達水平，進而抑制CD28共刺激信號通路。因此CTLA-4可以抑制T細胞的活化和刺激。目前針對CTLA-4靶點主要是人源化單抗為主，例如Ipilimumab
3.STING激動劑 STING與腫瘤的免疫之間存在著密切的關系，STING的激活可以觸發一系列信號轉導過程，包括TBK1的磷酸化、IRF3的募集和二聚化、I型干擾素的表達等，從而啟動天然免疫，進而連接適應性免疫應答。diABZI、2',3'-cGAMP、MSA-2、SR-717等作為STING的激動劑，可以激活I型干擾素的釋放、DC細胞成熟、CD8+T細胞的活化，最終實現腫瘤微環境從冷腫瘤向熱腫瘤的轉化。
4.腫瘤相關巨噬細胞 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）與腫瘤之間的關系是當前生物醫學研究的熱點領域。巨噬細胞作為免疫系統中重要的細胞成分，在先天免疫中發揮著重要的功能，但M2型TAMs是形成腫瘤免疫抑制微環境的重要因素，與腫瘤免疫逃逸高度相關。CCL2是首個被發現的單核細胞趨化因子，腫瘤細胞過表達的CCL2與CCR2結合后可促使單核細胞募集到腫瘤部位，在腫瘤部位這些單核細胞進一步分化成TAMs誘導免疫抑制并促進腫瘤生長。Pirfenidone、Bindarit是高效的CCL2抑制劑，可以抑制多種腫瘤細胞的生長；INCB3344、RS 504393等則通過抑制CCR2來發揮功能，抑制巨噬細胞在腫瘤部位的富集。
CSF-1/CSF-1R信號通路可促進單核細胞，巨噬細胞等髓系細胞的生長、增殖與分化，腫瘤細胞過表達的CSF-1與CSF-1R結合可促進人單核細胞分化為巨噬細胞，使TME中的TAMs浸潤增加，促進TAMs向M2型分化激活。Pexidartinib、PLX5622因其高效的CSF-1R抑制活性，在TAM的清除、抑制TAM增殖和活化等方面有著重要應用。
近年來，隨著對腫瘤生物學特性的深入認識，特別是腫瘤干細胞的發現以及免疫治療的突破性進展，腫瘤領域迎來了前所未有的變革。在這一背景下，抑制劑和人源化單抗在腫瘤干細胞與免疫研究中的應用日益受到關注，并展現出巨大的潛力。AbMole多年來持續關注小分子抑制劑和人源化單抗的研發與生產，可提供涵蓋多種靶點在內的各類高活性抑制劑和人源化單抗，AbMole為您推薦：
*本文所述產品僅供科學研究。
參考文獻
[1] LOH J J, MA S. Hallmarks of cancer stemness [J]. Cell stem cell, 2024, 31(5): 617-39.
[2] WANG D R, WU X L, SUN Y L. Therapeutic targets and biomarkers of tumor immunotherapy: response versus non-response [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 331.
圖1 腫瘤干細胞的標志物以及在腫瘤復發、耐藥等方面的功能[1]
1.CD44
CD44是一種跨膜糖蛋白，廣泛表達于多種細胞表面，包括腫瘤干細胞，CD44在腫瘤干細胞中起到關鍵的作用，參與腫瘤的發生、進展和轉移，被認為是CSC的標志物。以CD44為靶點的抗腫瘤抑制劑主要是人源化單抗，如Bivatuzumab。
2.Notch信號通路 Notch信號通路在腫瘤干細胞的維持和分化中起著重要作用。通過抑制Notch信號通路，可以影響腫瘤干細胞的自我更新和分化能力，從而達到抑制腫瘤的目的。目前，已有多種Notch信號通路抑制劑被開發，包括γ-分泌酶（Notch通路的核心蛋白之一）抑制劑和Notch配體或受體抑制劑等。PF-03084014、BMS-906024、MK-0752、DAPT等可在細胞和動物水平上有效抑制γ-分泌酶的活性，進而阻斷Notch通路。
3.Wnt信號通路 Wnt信號通路是另一個在腫瘤干細胞中起關鍵作用的通路。通過抑制Wnt信號通路，可以抑制腫瘤干細胞的增殖和分化，從而達到抑制腫瘤的目的。目前，已有多種Wnt信號通路抑制劑被開發，包括PORN抑制劑、β-catenin抑制劑等。具有代表性的PORN抑制劑包括：LGK974、ETC-159。MSAB、SKL2001、ICG-001、FH535等則是抑制Wnt與β-catenin互作的高效抑制劑。
4.Hedgehog信號通路 Hedgehog信號通路在多種腫瘤中被異常激活，并與腫瘤干細胞的維持和增殖密切相關。通過抑制Hedgehog信號通路，可以抑制腫瘤干細胞的增殖和分化。Hedgehog信號通路包括配體（如Shh）、SMO、PKA、Gli1/2/3等蛋白。目前，已開發多種Hedgehog信號通路抑制劑，GANT 61是靶向Hedgehog通路中Gli1 和 Gli2 的抑制劑，可抑制膠質母細胞瘤的增殖；Glasdegib (PF-04449913)、Cyclopamine、Vismodegib (GDC-0449)則是針對SMO蛋白的抑制劑；Robotnikinin是一種Shh蛋白的抑制劑。
5.Hippo信號通路 Hippo信號通路與腫瘤干細胞之間存在密切的關系，主要體現在Hippo信號通路對腫瘤干細胞自我更新、分化、增殖等生物學特性的調控上。YAP/TAZ是Hippo信號通路的主要效應分子，YAP/TAZ在Hippo通路未激活時進入細胞核，與TEAD家族轉錄因子結合，促進細胞增殖相關基因的表達；而當通路被激活時，YAP/TAZ被磷酸化并滯留在細胞質中，從而抑制細胞增殖。TED-347、Verteporfin、ML-7、AICAR等抑制劑具有較強的YAP抑制活性。 二、腫瘤免疫研究 腫瘤免疫研究是近些年的熱點，它致力于通過機體自身免疫組織來清除惡性腫瘤。目前以PD-1/PD-L1、CTLA-4為代表的T細胞免疫檢查點、固有免疫、巨噬細胞募集和重極化、腫瘤相關抗原呈遞等靶點被廣泛關注，相關抑制劑或激動劑及人源化單抗在該領域中有著重要的應用。
圖2 CTLA-4、PD-1/PD-L1免疫檢查點示意圖[2]
1.PD-1/PD-L1抑制劑 正常生理狀態下，PD-L1與PD-1的結合能夠傳遞抑制性信號，降低淋巴結內CD8+ T細胞的活化，從而防止免疫反應的過度擴大，保護機體免受自身免疫性疾病的侵害。然而，在腫瘤微環境中，腫瘤細胞會高表達PD-L1，利用其與PD-1的結合來逃避免疫系統的監視和攻擊，實現免疫逃逸。 PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷兩種蛋白質間的相互作用，干擾PD-1/PD-L1信號通路，進而激發T細胞的活性，促進毒性T淋巴細胞的活化以增強機體對抗腫瘤的免疫反應能力。目前，PD-1/PD-L1相關抑制劑主要包括BMS-1、BMS-1166、BMS-200、BMS-202等，上述這些分子的聯苯結構能夠和PD-L1側鏈上的一些由疏水氨基酸構成的口袋結合，并以這種形式占據PD-L1上的PD-1結合位點來誘導PD-L1的二聚化，從而有效阻斷PD-1和PD-L1蛋白之間的相互作用。 人源化單抗在PD-1/PD-L1和其他腫瘤相關免疫檢查點研究中有著重要的應用，目前針對PD-1的單抗主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Toripalimab和Camrelizumab，上述單抗都是 IgG4類抗體。而針對PD-L的單抗主要為IgG1型，主要包括有Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab等。此外，考慮到部分實驗用到的模型為普通小鼠，因此也有一些鼠源抗體例如Anti-Mouse PD1 mAb供大家選擇，以保證對靶點的高親和性和活性。
2.CTLA-4 CTLA-4與CD80/CD86結合可抑制T細胞活化，而調節性T（Treg）細胞可通過CTLA-4下調CD80/CD86的表達水平，進而抑制CD28共刺激信號通路。因此CTLA-4可以抑制T細胞的活化和刺激。目前針對CTLA-4靶點主要是人源化單抗為主，例如Ipilimumab
3.STING激動劑 STING與腫瘤的免疫之間存在著密切的關系，STING的激活可以觸發一系列信號轉導過程，包括TBK1的磷酸化、IRF3的募集和二聚化、I型干擾素的表達等，從而啟動天然免疫，進而連接適應性免疫應答。diABZI、2',3'-cGAMP、MSA-2、SR-717等作為STING的激動劑，可以激活I型干擾素的釋放、DC細胞成熟、CD8+T細胞的活化，最終實現腫瘤微環境從冷腫瘤向熱腫瘤的轉化。
4.腫瘤相關巨噬細胞 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）與腫瘤之間的關系是當前生物醫學研究的熱點領域。巨噬細胞作為免疫系統中重要的細胞成分，在先天免疫中發揮著重要的功能，但M2型TAMs是形成腫瘤免疫抑制微環境的重要因素，與腫瘤免疫逃逸高度相關。CCL2是首個被發現的單核細胞趨化因子，腫瘤細胞過表達的CCL2與CCR2結合后可促使單核細胞募集到腫瘤部位，在腫瘤部位這些單核細胞進一步分化成TAMs誘導免疫抑制并促進腫瘤生長。Pirfenidone、Bindarit是高效的CCL2抑制劑，可以抑制多種腫瘤細胞的生長；INCB3344、RS 504393等則通過抑制CCR2來發揮功能，抑制巨噬細胞在腫瘤部位的富集。
CSF-1/CSF-1R信號通路可促進單核細胞，巨噬細胞等髓系細胞的生長、增殖與分化，腫瘤細胞過表達的CSF-1與CSF-1R結合可促進人單核細胞分化為巨噬細胞，使TME中的TAMs浸潤增加，促進TAMs向M2型分化激活。Pexidartinib、PLX5622因其高效的CSF-1R抑制活性，在TAM的清除、抑制TAM增殖和活化等方面有著重要應用。
近年來，隨著對腫瘤生物學特性的深入認識，特別是腫瘤干細胞的發現以及免疫治療的突破性進展，腫瘤領域迎來了前所未有的變革。在這一背景下，抑制劑和人源化單抗在腫瘤干細胞與免疫研究中的應用日益受到關注，并展現出巨大的潛力。AbMole多年來持續關注小分子抑制劑和人源化單抗的研發與生產，可提供涵蓋多種靶點在內的各類高活性抑制劑和人源化單抗，AbMole為您推薦：
| 名稱 | 目錄號 | 靶點 |
| DAPT | M1746 | Notch信號通路 |
| Limantrafin | M10373 | |
| LY-411575 | M2130 | |
| MK-0752 | M2120 | |
| Nirogacestat | M9041 | |
| PF-03084014 | M9041 | |
| RO4929097 | M2015 | |
| Semagacestat | M2277 | |
| Cardamonin | M5301 | Wnt信號通路 |
| CHIR-99021 | M1692 | |
| FH535 | M3635 | |
| ICG-001 | M2008 | |
| iCRT 14 | M6813 | |
| IWP-2 | M2237 | |
| IWR-1 | M2782 | |
| KYA1797K | M8690 | |
| LGK974 | M2812 | |
| MSAB | M8637 | |
| Salinomycin | M3878 | |
| SKL2001 | M9478 | |
| TWS119 | M2304 | |
| Wnt-C59 | M3131 | |
| Cyclopamine | M1975 | Hedgehog信號通路 |
| GANT 61 | M2448 | |
| Glasdegib | M9205 | |
| LDE225 | M2338 | |
| SAG | M4865 | |
| Vismodegib | M1713 | |
| K-975 | M21088 | Hippo信號通路 |
| ML-7 | M7577 | |
| TED-347 | M14937 | |
| Thiostrepton | M3066 | |
| Verteporfin | M2167 | |
| Atezolizumab | M6101 | T細胞免疫檢查點 |
| Durvalumab | M9416 | |
| BMS-1 | M8959 | |
| IPIlimumab | M6104 | |
| Pembrolizumab | M6102 | |
| Nivolumab | M6100 | |
| Recombinant Anti-Mouse PD1 mAb | M54565 | |
| BMS202 | M5144 | |
| Avelumab | M3813 | |
| Tremelimumab | M25253 | |
| AUNP-12 | M11421 | |
| BMS-1166 | M10290 | |
| Bindarit | M2098 | 腫瘤相關巨噬細胞 |
| INCB3344 | M13926 | |
| Pexidartinib | M4867 | |
| Pirfenidone | M2328 | |
| PLX5622 | M9512 | |
| RRx-001 | M10583 | |
| RS 504393 | M7224 | |
| Sotuletinib | M5316 | |
| SR-717 | M9923 | 固有免疫 |
| Resiquimod | M7189 | |
| Resatorvid | M4838 | |
| Imiquimod | M2227 | |
| Monalizumab | M21501 | |
| ADU-S100 | M10766 | |
| 2',3'-cGAMP | M21614 | |
| MSA-2 | M10459 | |
| Ellagic acid | M2252 | 其他 |
| Galunisertib | M1980 | |
| LY2109761 | M2081 | |
| SB-431542 | M1794 | |
| SHP099 | M6314 | |
| Rituximab | M6219 | CD20 |
| Ofatumumab | M1527 | |
| Obinutuzumab | M1615 | |
| Daratumumab | M1616 | CD38 |
| Isatuximab | M24694 |
參考文獻
[1] LOH J J, MA S. Hallmarks of cancer stemness [J]. Cell stem cell, 2024, 31(5): 617-39.
[2] WANG D R, WU X L, SUN Y L. Therapeutic targets and biomarkers of tumor immunotherapy: response versus non-response [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 331.
