近日，陸軍軍醫大學西南醫院病理科與腦膠質瘤醫學研究中心卞修武院士團隊，聯合該院神經外科馮華教授、陳圖南副教授、李飛教授，以及聯勤保障部隊第904醫院神經外科王玉海教授，在Cancer Cell上發表了一項重要研究，系統繪制了神經元與膠質瘤細胞之間的全腦連接圖譜，并深入揭示了遠距離膽堿能輸入在促進膠質母細胞瘤（GBM）進展中的關鍵作用。該研究為“癌癥神經科學”領域提供了新的研究思路，并提示了潛在的治療新靶點。
 

 
膠質母細胞瘤（GBM）作為最具侵襲性的原發性腦腫瘤，其進展高度依賴于中樞神經系統內的微環境。近年研究表明，GBM細胞能夠主動整合入神經環路，與神經元發生交互，從而促進自身增殖。然而，關于其全腦范圍的神經連接模式及不同神經遞質系統的遠距離調控機制，目前仍缺乏系統認識。在該項研究中，團隊首先借助偽狂犬病毒介導的逆行跨單突觸追蹤系統，利用奧偉登（Evident）VS200全玻片掃描系統和fMOST技術，全面解析了移植于不同腦區、代表不同分子亞型的人源GBM細胞所接受的上游神經輸入。研究不僅驗證了局部興奮性神經元對腫瘤的支配，還首次發現多個遠距離神經調質系統—包括基底前腦膽堿能神經元、中縫背核5-羥色胺能神經元、藍斑核去甲腎上腺素能神經元及黑質多巴胺能神經元—與膠質瘤細胞建立了廣泛的單突觸連接。
 
圖1：膠質瘤細胞上游單突觸連接神經元全腦圖譜繪制  
進一步地，研究者聚焦于膽堿能系統展開功能驗證。通過病毒工具特異性標記基底前腦斜帶核（DBB）中的ChAT陽性神經元，并在電鏡水平確認其與腫瘤細胞之間形成典型的突觸超微結構。利用光遺傳技術激活ChAT?神經末梢，利用奧偉登（Evident）SPInSR超分辨成像系統檢測膠質瘤細胞內鈣信號活動，證實該連接具有功能活性。
 
圖2：膠質瘤細胞與上游膽堿能神經元之間突觸連接及功能鑒定  
在機制層面，研究團隊運用多種遺傳干預手段，包括條件性剔除DBB區ChAT神經元、使用TeNT毒素阻斷乙酰膽堿釋放，以及通過CRISPR–Cas9技術敲減膽堿能關鍵受體，一致表明抑制膽堿能信號可顯著延緩腫瘤生長。通過單細胞轉錄組分析與CRISPR篩選，研究者鑒定出毒蕈堿型受體CHRM3是乙酰膽堿促進GBM增殖的主要介導者。與谷氨酸等興奮性遞質相比，膽堿能信號對腫瘤的促生長效應更為持久。
 
圖3：殺死/阻斷/抑制膽堿能神經元可減緩膠質瘤進展  
在轉化醫學方面，該研究提出“老藥新用”的治療策略：抗膽堿藥物東莨菪堿可有效抑制小鼠模型中GB的生長，并能增強替莫唑胺的化療敏感性；相反，常用的乙酰膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊）則可能因提升膽堿能水平而加速腫瘤進展，提示臨床需謹慎評估該類藥物的使用風險。
 
圖4：臨床常用藥物干預  
該項研究創新性地引入神經環路研究范式解析腫瘤–神經互作，突破了傳統局部微環境的概念，建立了“全腦尺度神經環路–腫瘤交互”的新理論框架，不僅深化了對GBM進展機制的理解，也為臨床治療提供了新的策略依據。
 
本研究致力于探索膠質母細胞瘤中神經元與腫瘤細胞之間的全腦連接機制，需對從單細胞層面到整體組織、大腦表層及深層區域進行多層次、高精度的觀測。實驗中所用的組織樣本顯微圖像由奧偉登（Eviden）研究級全玻片掃描系統VS200拍攝完成。VS200能夠對完整樣本進行高速、高分辨率全景掃描，實現全局成像，獲取大視野、高信息量的圖像數據，助力科研人員從宏觀組織架構到微觀細胞特征進行全面解析。
 

 
在膠質瘤細胞內鈣信號活動的記錄中，科研人員采用了奧偉登（Evident）超分辨顯微系統IXplore SpinSR進行共聚焦成像。該系統的雙轉盤設計賦予其卓越性能：最高可達120 nm的超高分辨率、200 fps的快速成像能力，并支持寬場、共聚焦與超分辨模式的一鍵切換。同時，其低光漂白特性大大延長樣本活性，大幅提升實驗效率與數據可靠性，為神經腫瘤學研究提供強有力的工具支持。奧偉登已全新推出IXplore IX85 SpinSR 超分辨成像系統，詳見下圖。
 

 
該論文共同第一作者為西南醫院病理科楊陽博士后（合作導師卞修武院士）、神經外科楊川艷實驗師和重慶市公共衛生醫療救治中心病理科陳雪竹技師。通訊作者為卞修武院士、馮華教授、陳圖南副教授、李飛教授及王玉海教授。
 
文中數據圖像來自論文。
 
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