作為大腦的“免疫哨兵”，小膠質細胞既能在神經發育時修剪突觸、塑造神經網絡，又能在炎癥反應中清除病原體和細胞碎片，還能在血管損傷、神經退行性疾病等多種場景中快速響應擾動 ^[1-2]。要深入探究其在健康與疾病中的作用并挖掘治療潛力，我們亟需一把能夠精準識別和操控它們的“金鑰匙”。而TMEM119，正是這把備受矚目的“鑰匙”，有望為小膠質細胞研究撕開一個突破口。

小膠質細胞在中樞神經系統（CNS）中的功能 ^[3]。

1. TMEM119：小膠質細胞的“身份卡”與未來療法的新希望
TMEM119被廣泛認為是實質性小膠質細胞的高度特異性標志物，這使其在神經科學研究中具有顯著優勢。研究表明，Tmem119 mRNA在中樞神經系統（CNS）中高度富集，而來自骨髓的外周浸潤性巨噬細胞則不表達TMEM119蛋白 ^[4]。這意味著，通過TMEM119，我們能精準區分大腦常駐小膠質細胞與那些在神經炎癥或損傷時可能“入侵”的“外來和尚”——外周浸潤性巨噬細胞。在復雜的神經炎癥和神經退行性疾病中，這種區分至關重要，因為它們可能扮演著截然不同的角色，對疾病進程產生截然不同的影響。因此，TMEM119提供了一個清晰的“界線”，幫助科學家們深入剖析這些細胞的真實身份和功能。盡管在某些病理條件下TMEM119的表達可能會發生動態調整，甚至在病理激活的小膠質細胞中下調，但這絲毫不能掩蓋它在穩態小膠質細胞中高度特異性的價值，使其成為研究小膠質細胞譜系和功能的強大工具 ^[5]。

此外，Tmem119的動態變化同樣具有研究價值。在阿爾茨海默病（AD）等神經退行性疾病模型中，其表達顯著下調。研究發現，TMEM119的過表達在AD小鼠中顯著促進了淀粉樣β（Aβ）蛋白的清除并改善了小鼠的認知功能 ^[6]。這無疑為AD的治療開啟了一扇新的窗戶，預示著TMEM119可能成為未來AD治療的潛在靶點。

2. 大腦之外：Tmem119在骨骼生物學及其他領域的作用
跳出神經領域，Tmem119（又稱成骨細胞誘導因子，OBIF）在骨骼系統中同樣角色關鍵。它能夠促進成肌細胞向成骨細胞的分化，參與骨骼重塑通路 ^[7-8]。Tmem119可能在骨肉瘤中作為癌基因發揮作用，其表達水平與腫瘤大小、臨床分期、遠處轉移和總生存期密切相關 ^[9]。此外，Tmem119還參與睪丸發育，對正常的精子發生和睪丸晚期分化至關重要 ^[10]。

3. Tmem119-CreERT2小鼠
將Tmem119的“空間定位”與CreERT2重組酶的“時間調控”結合，可以為小膠質細胞研究提供“精準可控的基因編輯工具”。賽業生物利用基因編輯技術開發了Tmem119-CreERT2小鼠模型（產品編號：C001826），將他莫昔芬（Tamoxifen）誘導型CreERT2重組酶元件整合到小鼠Tmem119基因的終止密碼子處。這種構建策略使得CreERT2重組酶的表達模式與小鼠內源性Tmem119基因相似。當該品系小鼠與含有loxP位點的小鼠雜交后，經他莫昔芬誘導后可在小膠質細胞中發生由Cre重組酶介導的loxP位點間的序列重組。Tmem119-CreERT2小鼠可用于中樞神經系統常駐小膠質細胞的功能以及骨發育、成骨細胞分化和成骨肉瘤的研究。

將Tmem119-CreERT2小鼠與Rosa26-LSL-tdTomato小鼠交配，當子代小鼠發育到一定周齡時進行他莫昔芬（Tamoxifen，Tam）誘導處理。CreERT2酶介導的重組在他莫昔芬誘導后將導致tdTomato蛋白在子代Cre陽性細胞中表達。誘導完成后，采集小鼠腦部組織并通過免疫熒光染色（IF）檢測Cre重組酶介導的熒光發生情況。其表達驗證結果如下所示：

 他莫昔芬誘導后Cre重組酶在海馬區的表達情況。

他莫昔芬誘導后Cre重組酶在大腦皮層的表達情況。

根據組織學分析，實驗組（G1-G4）小鼠的海馬區和大腦皮層中均存在綠色熒光信號，顯示在此類組織中已發生Cre重組。在海馬區和大腦皮層中檢測出大量紅色熒光，紅色熒光與綠色熒光絕大部分發生重合，表明模型在IBA1+小膠質細胞中發生了Cre重組。

參考文獻

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