慢性胰腺炎（chronicpancreatitis，CP）是一種胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥過程。在疾病進展過程中，慢性胰腺炎可能發(fā)展出典型的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。這些形態(tài)學(xué)表現(xiàn)包括胰管結(jié)石和狹窄、胰腺實質(zhì)鈣化、胰管擴張伴不規(guī)則、胰管側(cè)支異常、胰腺假性囊腫，以及胰腺實質(zhì)纖維化和萎縮。

圖1. 慢性胰腺炎的形態(tài)學(xué)改變與并發(fā)癥^[1]。（A）健康胰腺；（B）慢性胰腺炎所致的形態(tài)學(xué)改變及并發(fā)癥。

CP作為一種慢病，病程長、癥狀頑固，目前尚缺乏根治手段，患者常需進行終身健康管理，治療僅限于鎮(zhèn)痛、胰酶替代及并發(fā)癥處理。

為闡明CP的發(fā)病機制，研究者已構(gòu)建多種動物模型，通常通過模擬人類CP的病因與病理生理過程實現(xiàn)。這些模型不僅用于解析疾病機制，也服務(wù)于藥效評價與基因治療探索。

CP動物模型的制作方法有多種，主要歸納為：化學(xué)誘導(dǎo)模型、手術(shù)誘導(dǎo)模型和飲食誘導(dǎo)模型。

圖2. 經(jīng)典慢性胰腺炎模型^[2]。

1 化學(xué)誘導(dǎo)模型
采用通過大鼠靜脈、腹腔或胰膽管內(nèi)注射化學(xué)試劑的方法。

雨蛙素（Caerulein）腹腔注射法
反復(fù)腹腔注射雨蛙素已成為建立CP動物模型的經(jīng)典方案之一。
雨蛙素是膽囊收縮素類似物，通過激活膽囊收縮素受體，刺激胰腺腺泡細胞過度分泌，導(dǎo)致胰蛋白酶原異常激活，引發(fā)胰腺組織自我消化。長期、間斷的雨蛙素刺激可誘導(dǎo)胰腺腺泡萎縮、間質(zhì)纖維化等慢性胰腺炎病理改變。

優(yōu)點：操作方法簡單，成模率穩(wěn)定，模型的病理改變與人類CP相似。
缺點：價格昂貴，雨蛙素法所需時間較長，注射次數(shù)較多，較繁瑣。

精氨酸（L-arginine）腹腔注射法
精氨酸注射法則簡便易行，其誘發(fā)胰腺組織纖維化的具體機制目前尚不明確，可能涉及氨基酸失衡、細胞骨架改變、氧自由基產(chǎn)生、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎性介質(zhì)釋放等機制。

優(yōu)點：操作方法簡單，成本低廉。
缺點：與人類病因差距大，纖維化強度及可重復(fù)性略遜于雨蛙素或胰管結(jié)扎模型。

二丁基二氯化物（DBTC）靜脈注射法
DBTC是一種脂溶性物質(zhì)。其誘導(dǎo)CP的具體機制目前尚不明確，可能是DBTC破壞腺泡細胞和胰管上皮細胞，誘導(dǎo)胰腺炎發(fā)生，壞死細胞阻塞胰管，導(dǎo)致胰管擴張、胰腺小葉結(jié)構(gòu)破壞，造成問質(zhì)纖維化。

優(yōu)點：操作簡便，造模成功率高，成本低。造模時間相對較短。
缺點：技術(shù)門檻高（需尾靜脈注射）；DBTC對肝膽有毒性損傷；DBTC需溶于有機溶劑，如尾靜脈注射速度過快，易致動物出現(xiàn)肺栓塞致死。

三硝基苯磺酸（TNBS）胰管注射法
胰膽管內(nèi)注射TNBS可激活胰腺星狀細胞引起了胰腺的纖維化。

優(yōu)點：該模型重復(fù)性較好，病變持續(xù)時間長，可反映急性炎癥向慢性炎癥轉(zhuǎn)變的動態(tài)過程，符合人類CP演變的一般規(guī)律。
缺點：需開腹尋找胰管，對手術(shù)操作要求高，一般用于大鼠造模；且造模過程中易并發(fā)感染，死亡率較高。

2 手術(shù)誘導(dǎo)模型
手術(shù)誘導(dǎo)模型即膽管結(jié)扎誘導(dǎo)。該模型通過結(jié)扎胰管，造成胰管內(nèi)壓力增高，導(dǎo)致胰液逆流、腺泡細胞損傷，從而激發(fā)機體對損傷的修復(fù)，出現(xiàn)炎癥細胞浸潤及纖維化。

優(yōu)點：穩(wěn)定性好，可靠性高。
缺點：有創(chuàng)傷，對手術(shù)操作要求高，難度大。

3 飲食誘導(dǎo)模型
食物誘導(dǎo)法是一種相對成熟的CP造模方法。一般利用100%膽堿缺乏乙硫氨酸補充（choline deficient ethionine-supplemented, CDE）飼料喂養(yǎng)。

優(yōu)點：CDE飼料模型比腹腔注射模型操作更加簡單。
缺點：CDE飼料較昂貴，長期飼喂成本較高；動物攝入CDE飲食的量難以監(jiān)測，模型的均一性不夠穩(wěn)定。

南模生物慢性胰腺炎小鼠模型
為支持新藥臨床前研究，南模生物推出經(jīng)典的雨蛙素誘導(dǎo)慢性胰腺炎模型，該模型病理改變與人類慢性胰腺炎相似，操作簡便，重復(fù)性好，可用于相關(guān)機制研究及靶向新藥臨床前評價。

造模動物：
6~8w C57BL/6小鼠

驗證數(shù)據(jù)：

圖3. 雨蛙素誘導(dǎo)C57BL/6慢性胰腺炎小鼠模型。(A)體重；（B）體重變化。雨蛙素處理對小鼠體重?zé)o顯著影響。

圖4. 雨蛙素誘導(dǎo)C57BL/6慢性胰腺炎小鼠模型。(A)胰腺組織圖片；（B）胰腺重量/體重。與對照組小鼠相比，雨蛙素處理后小鼠胰腺的體積和重量均顯著減少。
 

圖5. 雨蛙素誘導(dǎo)C57BL/6慢性胰腺炎小鼠模型。(A)H&E和天狼星紅染色代表圖；（B）纖維化面積。結(jié)果顯示，雨蛙素處理組小鼠可見明顯的腺泡細胞萎縮，其胰腺組織中出現(xiàn)纖維化。

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Reference：
[1] Thierens, Naomi DE et al. “Chronic pancreatitis.” Lancet (London, England) vol. 404,10471 (2025): 2605-2618. doi:10.1016/S0140-6736(24)02187-1
[2] Klauss S, Schorn S, Teller S, et al. Genetically induced vs. classical animal models of chronic pancreatitis: a critical comparison. FASEB J. Published online June 4, 2018. doi:10.1096/fj.201800241RR

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