CH-223191的作用機理及在免疫調(diào)節(jié)與腫瘤研究中的應(yīng)用_abio生物試劑品牌網(wǎng)
芳烴受體（AhR）是一種配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，能夠感知多種外源性和內(nèi)源性分子，在細(xì)胞的生長、分化、代謝以及對環(huán)境刺激的響應(yīng)等諸多生物學(xué)過程中扮演著重要角色。異常的AhR信號通路與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，如腫瘤、炎癥性疾病以及神經(jīng)退行性疾病等。
CH-223191（AbMole，M7727）作為一種高效且特異的AhR拮抗劑，為深入研究AhR信號通路以及相關(guān)疾病機制提供了重要手段，在科研領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用與深入探究
[1]。
AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
一、 CH-223191 的作用機理
在正常生理狀態(tài)下，AhR存在于細(xì)胞質(zhì)中，與熱休克蛋白90（HSP90）、XAP2、P23和Src等伴侶蛋白形成復(fù)合物。當(dāng)配體（如二惡英，TCDD）與AhR結(jié)合后，復(fù)合物發(fā)生構(gòu)象改變，AhR脫離復(fù)合物并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與 ARNT結(jié)合形成異二聚體，隨后結(jié)合到靶基因啟動子區(qū)域的二惡英響應(yīng)元件（DREs），或異生素反應(yīng)元件（XRE）上，調(diào)控基因表達(dá)。 CH-223191（AbMole，M7727）能夠阻斷TCDD介導(dǎo)的AhR核轉(zhuǎn)位過程，使AhR無法進(jìn)入細(xì)胞核與 ARNT 結(jié)合，從而抑制了AhR與DNA的結(jié)合能力。這一過程是由于CH-223191與AhR結(jié)合后，改變了AhR的構(gòu)象，使其無法正常脫離伴侶蛋白復(fù)合物進(jìn)行核轉(zhuǎn)位，最終導(dǎo)致AhR信號通路的下游基因無法被激活轉(zhuǎn)錄 [1]。
圖 1. AHR的作用機制
[1]
二、CH-223191的科研應(yīng)用
1. CH-223191 作為 免疫調(diào)控機制研究的分子工具
AhR在免疫細(xì)胞分化與功能調(diào)控中扮演核心角色。 CH-223191（AbMole，M7727）被用于解析AhR對T細(xì)胞亞群分化的影響。例如AhR激活可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，而CH-22319通過阻斷AhR，抑制IL-17分泌，同時增強Foxp3 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例，揭示AhR在自身免疫疾病中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在腫瘤微環(huán)境研究中，CH-22319被用于驗證MerTK +巨噬細(xì)胞通過AhR-ALKAL1軸促進(jìn)黑色素瘤進(jìn)展的機制 [2]。此外，CH-22319通過抑制AhR，可阻斷巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，并降低PD-L1表達(dá)，為腫瘤免疫逃逸研究提供新視角 [3]。CH-22319還可抑制AhR介導(dǎo)的IDO1表達(dá)，阻止色氨酸代謝向犬尿氨酸途徑偏移，從而恢復(fù)T細(xì)胞增殖能力，為疫苗佐劑開發(fā)提供幫助 [4]。
2. CH-223191 用于動物疾病模型研究
在肥胖誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥模型中，AhR通過調(diào)控芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白（ARNT）影響線粒體功能。 CH-223191（AbMole，M7727）可逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性下降，為代謝綜合征研究提供干預(yù)靶點 [5, 6]。在帕金森病模型中，AhR激活可加劇α-突觸核蛋白聚集。CH-22319通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞AhR，減少神經(jīng)炎癥因子釋放，延緩多巴胺能神經(jīng)元丟失，為神經(jīng)保護(hù)策略的開發(fā)提供線索 [7]。在肺纖維化進(jìn)程中，AhR通過調(diào)控TGF-β1/Smad通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化。CH-22319可抑制膠原沉積，改善博來霉素（Bleomycin）誘導(dǎo)的小鼠肺組織纖維化 [8]。
3. CH-223191 用于環(huán)境污染造成的細(xì)胞毒性研究
在環(huán)境污染物造成的毒性機理探究中， CH-223191（AbMole，M7727）被廣泛用于驗證AhR介導(dǎo)的毒性效應(yīng)。例如，二惡英（TCDD）等持久性有機污染物通過激活A(yù)hR誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶系表達(dá)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激與DNA損傷。CH-22319可特異性阻斷TCDD與AhR的結(jié)合，抑制下游CYP1A1等基因的轉(zhuǎn)錄激活。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、范例詳解
Cell Death Dis. 2023 Feb 8;14(2):92.
上海交通大學(xué)、上海市眼眶疾病與眼腫瘤重點實驗室的研究人員在上述論文中探究了青光眼相關(guān)的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性機制，并研究了色氨酸代謝物及芳基烴受體（AhR）在調(diào)控視網(wǎng)膜局部炎癥中的作用。研究發(fā)現(xiàn)青光眼小鼠模型中的血清色氨酸代謝物（如N -甲酰犬尿氨酸、吲哚- 3-丙酸）水平顯著降低，視網(wǎng)膜中AhR表達(dá)減少；色氨酸代謝物ITE（內(nèi)源性AhR激動劑）可通過激活A(yù)hR，抑制視網(wǎng)膜缺血再灌注（IR）損傷小鼠模型中的局部炎癥，減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）凋亡，保護(hù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)。在分子機制上，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)ITE通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的AhR，抑制LPS誘導(dǎo)的ERK和NF-κB通路激活，減少促炎因子（TNF-α、IL-1β等）釋放，同時增加抗炎因子 IL-10。由AbMole提供的 CH-223191（AbMole，M7727）作為AhR拮抗劑，主要用于驗證 ITE 的作用是否依賴 AhR 激活；結(jié)果表明在動物模型中，CH-223191 可削弱ITE對IR誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷（如內(nèi)叢狀層、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄）的緩解作用，減少 RGCs的 保護(hù)效果。在 BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞中，CH-223191 可逆轉(zhuǎn) ITE 對 LPS 誘導(dǎo)的促炎因子（iNOS、TNF-α 等）的抑制作用，證明 ITE 的抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用依賴于 AhR 激活 [9]。
圖 2. Retinal ischemia/reperfusion injury model mice were intraperitoneally injected with ITE or CH223191
[9]
AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] D. R. Neavin, D. Liu, B. Ray, et al., The Role of the Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) in Immune and Inflammatory Diseases, International journal of molecular Sciences 19(12) (2018).
[2] N. Wu, J. Li, L. Li, et al., MerTK(+) macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation, Science advances 10(40) (2024) eado8366.
[3] B. D. Griffith, T. L. Frankel, The Aryl Hydrocarbon Receptor: Impact on the Tumor Immune Microenvironment and Modulation as a Potential Therapy, Cancers 16(3) (2024).
[4] Joshua D Mezrich, John H Fechner, Xiaoji Zhang, et al., An Interaction between Kynurenine and the Aryl Hydrocarbon Receptor Can Generate Regulatory T Cells, The Journal of Immunology 185(6) (2010) 3190-3198.
[5] E. A. Attignon, A. F. Leblanc, B. Le-Grand, et al., Novel roles for AhR and ARNT in the regulation of alcohol dehydrogenases in human hepatic cells, Archives of toxicology 91(1) (2017) 313-324.
[6] G. Tomblin Murphy, S. Birch, A. MacKenzie, et al., A synthesis of recent analyses of human resources for health requirements and labour market dynamics in high-income OECD countries, Human resources for health 14(1) (2016) 59.
[7] A. González-Alonso, P. Pérez-López, A. Varela-López, et al., [Experimental evidence on the role of different types unsaturated fats in the diet on ageing], Revista espanola de geriatria y gerontologia 50(6) (2015) 285-8.
[8] Mohammadnabi Asmani, Sanjana Velumani, Yan Li, et al., Fibrotic microtissue array to predict anti-fibrosis drug efficacy, Nature Communications 9(1) (2018) 2066.
[9] Y. Yang, N. Wang, L. Xu, et al., Aryl hydrocarbon receptor dependent anti-inflammation and neuroprotective effects of tryptophan metabolites on retinal ischemia/reperfusion injury, Cell death & disease 14(2) (2023) 92.
一、 CH-223191 的作用機理
在正常生理狀態(tài)下，AhR存在于細(xì)胞質(zhì)中，與熱休克蛋白90（HSP90）、XAP2、P23和Src等伴侶蛋白形成復(fù)合物。當(dāng)配體（如二惡英，TCDD）與AhR結(jié)合后，復(fù)合物發(fā)生構(gòu)象改變，AhR脫離復(fù)合物并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與 ARNT結(jié)合形成異二聚體，隨后結(jié)合到靶基因啟動子區(qū)域的二惡英響應(yīng)元件（DREs），或異生素反應(yīng)元件（XRE）上，調(diào)控基因表達(dá)。 CH-223191（AbMole，M7727）能夠阻斷TCDD介導(dǎo)的AhR核轉(zhuǎn)位過程，使AhR無法進(jìn)入細(xì)胞核與 ARNT 結(jié)合，從而抑制了AhR與DNA的結(jié)合能力。這一過程是由于CH-223191與AhR結(jié)合后，改變了AhR的構(gòu)象，使其無法正常脫離伴侶蛋白復(fù)合物進(jìn)行核轉(zhuǎn)位，最終導(dǎo)致AhR信號通路的下游基因無法被激活轉(zhuǎn)錄 [1]。
圖 1. AHR的作用機制
[1]
二、CH-223191的科研應(yīng)用
1. CH-223191 作為 免疫調(diào)控機制研究的分子工具
AhR在免疫細(xì)胞分化與功能調(diào)控中扮演核心角色。 CH-223191（AbMole，M7727）被用于解析AhR對T細(xì)胞亞群分化的影響。例如AhR激活可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，而CH-22319通過阻斷AhR，抑制IL-17分泌，同時增強Foxp3 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例，揭示AhR在自身免疫疾病中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在腫瘤微環(huán)境研究中，CH-22319被用于驗證MerTK +巨噬細(xì)胞通過AhR-ALKAL1軸促進(jìn)黑色素瘤進(jìn)展的機制 [2]。此外，CH-22319通過抑制AhR，可阻斷巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，并降低PD-L1表達(dá)，為腫瘤免疫逃逸研究提供新視角 [3]。CH-22319還可抑制AhR介導(dǎo)的IDO1表達(dá)，阻止色氨酸代謝向犬尿氨酸途徑偏移，從而恢復(fù)T細(xì)胞增殖能力，為疫苗佐劑開發(fā)提供幫助 [4]。
2. CH-223191 用于動物疾病模型研究
在肥胖誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥模型中，AhR通過調(diào)控芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白（ARNT）影響線粒體功能。 CH-223191（AbMole，M7727）可逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性下降，為代謝綜合征研究提供干預(yù)靶點 [5, 6]。在帕金森病模型中，AhR激活可加劇α-突觸核蛋白聚集。CH-22319通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞AhR，減少神經(jīng)炎癥因子釋放，延緩多巴胺能神經(jīng)元丟失，為神經(jīng)保護(hù)策略的開發(fā)提供線索 [7]。在肺纖維化進(jìn)程中，AhR通過調(diào)控TGF-β1/Smad通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化。CH-22319可抑制膠原沉積，改善博來霉素（Bleomycin）誘導(dǎo)的小鼠肺組織纖維化 [8]。
3. CH-223191 用于環(huán)境污染造成的細(xì)胞毒性研究
在環(huán)境污染物造成的毒性機理探究中， CH-223191（AbMole，M7727）被廣泛用于驗證AhR介導(dǎo)的毒性效應(yīng)。例如，二惡英（TCDD）等持久性有機污染物通過激活A(yù)hR誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶系表達(dá)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激與DNA損傷。CH-22319可特異性阻斷TCDD與AhR的結(jié)合，抑制下游CYP1A1等基因的轉(zhuǎn)錄激活。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、范例詳解
Cell Death Dis. 2023 Feb 8;14(2):92.
上海交通大學(xué)、上海市眼眶疾病與眼腫瘤重點實驗室的研究人員在上述論文中探究了青光眼相關(guān)的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性機制，并研究了色氨酸代謝物及芳基烴受體（AhR）在調(diào)控視網(wǎng)膜局部炎癥中的作用。研究發(fā)現(xiàn)青光眼小鼠模型中的血清色氨酸代謝物（如N -甲酰犬尿氨酸、吲哚- 3-丙酸）水平顯著降低，視網(wǎng)膜中AhR表達(dá)減少；色氨酸代謝物ITE（內(nèi)源性AhR激動劑）可通過激活A(yù)hR，抑制視網(wǎng)膜缺血再灌注（IR）損傷小鼠模型中的局部炎癥，減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）凋亡，保護(hù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)。在分子機制上，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)ITE通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的AhR，抑制LPS誘導(dǎo)的ERK和NF-κB通路激活，減少促炎因子（TNF-α、IL-1β等）釋放，同時增加抗炎因子 IL-10。由AbMole提供的 CH-223191（AbMole，M7727）作為AhR拮抗劑，主要用于驗證 ITE 的作用是否依賴 AhR 激活；結(jié)果表明在動物模型中，CH-223191 可削弱ITE對IR誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷（如內(nèi)叢狀層、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄）的緩解作用，減少 RGCs的 保護(hù)效果。在 BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞中，CH-223191 可逆轉(zhuǎn) ITE 對 LPS 誘導(dǎo)的促炎因子（iNOS、TNF-α 等）的抑制作用，證明 ITE 的抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用依賴于 AhR 激活 [9]。
圖 2. Retinal ischemia/reperfusion injury model mice were intraperitoneally injected with ITE or CH223191
[9]
AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] D. R. Neavin, D. Liu, B. Ray, et al., The Role of the Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) in Immune and Inflammatory Diseases, International journal of molecular Sciences 19(12) (2018).
[2] N. Wu, J. Li, L. Li, et al., MerTK(+) macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation, Science advances 10(40) (2024) eado8366.
[3] B. D. Griffith, T. L. Frankel, The Aryl Hydrocarbon Receptor: Impact on the Tumor Immune Microenvironment and Modulation as a Potential Therapy, Cancers 16(3) (2024).
[4] Joshua D Mezrich, John H Fechner, Xiaoji Zhang, et al., An Interaction between Kynurenine and the Aryl Hydrocarbon Receptor Can Generate Regulatory T Cells, The Journal of Immunology 185(6) (2010) 3190-3198.
[5] E. A. Attignon, A. F. Leblanc, B. Le-Grand, et al., Novel roles for AhR and ARNT in the regulation of alcohol dehydrogenases in human hepatic cells, Archives of toxicology 91(1) (2017) 313-324.
[6] G. Tomblin Murphy, S. Birch, A. MacKenzie, et al., A synthesis of recent analyses of human resources for health requirements and labour market dynamics in high-income OECD countries, Human resources for health 14(1) (2016) 59.
[7] A. González-Alonso, P. Pérez-López, A. Varela-López, et al., [Experimental evidence on the role of different types unsaturated fats in the diet on ageing], Revista espanola de geriatria y gerontologia 50(6) (2015) 285-8.
[8] Mohammadnabi Asmani, Sanjana Velumani, Yan Li, et al., Fibrotic microtissue array to predict anti-fibrosis drug efficacy, Nature Communications 9(1) (2018) 2066.
[9] Y. Yang, N. Wang, L. Xu, et al., Aryl hydrocarbon receptor dependent anti-inflammation and neuroprotective effects of tryptophan metabolites on retinal ischemia/reperfusion injury, Cell death & disease 14(2) (2023) 92.
