Verteporfin(維替泊芬)的結構、作用機理及在科研和疾病研究中的應用_abio生物試劑品牌網
Verteporfin（維替泊芬，AbMole，M3539）是第二代卟啉類光敏劑，同時也是 YAP-TEAD相互作用的抑制劑。自其被發現以來，對Verteporfin的研究不斷拓展，從最初用于眼科疾病的研究，逐漸深入到細胞生物學和腫瘤學等多個領域，例如對內質網應激和細胞自噬的調控。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、Verteporfin的結構和作用機理
1. Verteporfin作為光敏劑
Verteporfin（BPD-MA，AbMole，M3539）的分子骨架為苯基-卟啉環，可在689nm波長的激光照射下產生活性氧（ROS），可作為Photodynamic Therapy（PDT）的光敏劑。在PDT過程中，Verteporfin吸收激發光后，分子從基態躍遷到激發態。處于激發態的Verteporfin將電子轉移給周圍環境中的氧分子，因此可將基態氧分子催化為單線態氧（1O2）。單線態氧具有極高的化學活性，能夠氧化細胞內的生物大分子，如脂質、蛋白質和核酸等，導致細胞損傷和死亡[1]。
2. Verteporfin高效抑制YAP-TEAD的相互作用
在非光照條件下，Verteporfin依然能夠展現出生物學活性，這主要源于其分子結構與細胞內YAP-TEAD復合體的相互作用。YAP是Hippo通路的核心效應分子，可與TEAD形成轉錄激活復合體，上調CTGF、CYR61及CCN家族等基因，驅動細胞增殖、遷移及干性維持。Verteporfin（維替泊芬，AbMole，M3539）可以高效抑制YAP和TEAD之間的蛋白-蛋白相互作用。Verteporfin與YAP-TEAD復合體的結合位點位于TEAD的中央腔體中，它可與YAP的helix-turn-helix結構域競爭性結合TEAD的疏水部分，IC??約1–2 μM[2]。
圖1. Hippo-YAP信號通路促進細胞增殖和腫瘤形成[3]
3. Verteporfin激活內質網應激相關的IRE1α通路
內質網是細胞內蛋白質折疊和加工的重要場所，當內質網的內環境穩態失衡，如未折疊或錯誤折疊蛋白質積累時，會引發未折疊蛋白反應（UPR）。IRE1α（Inositol-requiring enzyme 1α）是UPR的關鍵傳感器之一。在正常情況下，IRE1α以單體形式存在于內質網膜上。當內質網應激發生時，IRE1α會發生二聚化或寡聚化，從而激活其激酶和核糖核酸酶（RNase）活性。Verteporfin（CL 318952，AbMole，M3539）能夠起到類似分子膠的作用，直接誘導IRE1α二聚化與自磷酸化，激活后的IRE1α可引起UPR反應，包括切割XBP1u、降解內質網駐留mRNA、減輕翻譯負荷并放大內質網應激信號[4]。
圖2.Verteporfin誘導IRE1α并激活UPR抑制腫瘤細胞轉移和侵襲[4]。
4. Verteporfin抑制自噬
Verteporfin（維替泊芬，AbMole，M3539）還是一種自噬抑制劑，其作用機制主要通過影響p62蛋白來實現。p62這是一種在自噬過程中起關鍵作用的支架和適配器蛋白。p62蛋白能夠結合待降解的多泛素化蛋白以及自噬體膜上的LC3蛋白，從而促進目標蛋白被自噬體包裹并降解。研究發現Verteporfin及其在激光照射下產生的單線態氧均可共價交聯p62，形成p62寡聚體并抑制其功能，因此對自噬起到抑制作用[5]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
圖3.維替泊芬介導的抑制p62交聯產物自噬體形成的模型[5]。
二、Verteporfin的研究應用
1. Verteporfin用于眼部疾病研究
Verteporfin（維替泊芬，AbMole，M3539）在由血管增生導致的眼部疾病研究中具有重要的潛力。Verteporfin可用于動物模型（小鼠、大鼠等）的PDT，作為光敏劑產生ROS，進而破壞脈絡膜新生血管（CNV）的內皮細胞，引發血管收縮、血栓形成，進而導致血管閉塞，抑制新生血管的生長，減少脈絡膜血管的滲漏。Verteporfin還可聯合人源化單抗如Bevacizumab進一步抑制上述動物模型中的眼部疾病進展[6]。
2. Verteporfin在腫瘤細胞中的生長抑制與PDT
在多種腫瘤細胞系中，Verteporfin（維替泊芬，AbMole，M3539）展現出明顯的生長抑制作用。在視網膜母細胞瘤細胞中，通過抑制YAP-TEAD復合物，阻斷相關下游促生長信號通路，抑制細胞增殖。在人膠質瘤細胞系（LN229和SNB19）中，Verteporfin處理后，YAP-TEAD相關下游信號分子下調，同時腫瘤生長抑制因子p38 MAPK上調，細胞生長受到抑制。在乳腺癌細胞MDA-MB-231、肝癌HepG2、肺癌A549等細胞系中，也觀察到Verteporfin處理后細胞增殖受到不同程度抑制，并且與多種信號通路的調控改變相關[7]。
除了抑制YAP-TEAD復合物，Verteporfin（維替泊芬，AbMole，M3539）也可以通過PDT抑制腫瘤細胞。過量的活性氧可引起腫瘤細胞的氧化應激，造成線粒體損傷，并引發細胞色素c釋放和激活Caspase級聯反應，最終導致腫瘤細胞的凋亡。Verteporfin也可以作為裝載對象被包裹或者負載于脂質體、介孔硅、金屬有機框架（MOF）等納米材料中，以增大在腫瘤部位的蓄積程度，或聯合Photothermal Therapy（PTT）、Magnetic Hyperthermia Therapy（MHT）等方法協同抑制腫瘤生長[8]。
3. Verteporfin用于纖維化研究
Hippo-YAP信號通路在纖維化過程中起重要調控作用。YAP的異常激活會促進成纖維細胞的增殖和活化，增加細胞外基質的合成。Verteporfin（維替泊芬，AbMole，M3539）通過抑制YAP-TEAD復合物，顯示出顯著的抗纖維化作用。例如在博來霉素（Bleomycin）誘導的肺纖維化小鼠模型中，Verteporfin治療顯著減輕了纖維化病變。具體表現為小鼠體重變化率和肺系數降低，肺組織中膠原蛋白沉積減少，羥脯氨酸（HYP）、Ⅰ型膠原蛋白（Collagen Ⅰ）和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）水平降低。
參考文獻及鳴謝
[1] W. M. Chan, T. H. Lim, A. Pece, et al., Verteporfin PDT for non-standard indications--a review of current literature, Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 248(5) (2010) 613-26.
[2] J. Feng, J. Gou, J. Jia, et al., Verteporfin, a suppressor of YAP-TEAD complex, presents promising antitumor properties on ovarian cancer, OncoTargets and therapy 9 (2016) 5371-81.
[3] R. Cunningham, C. G. Hansen, The Hippo pathway in cancer: YAP/TAZ and TEAD as therapeutic targets in cancer, Clinical Science (London, England : 1979) 136(3) (2022) 197-222.
[4] Y. Liu, H. Hua, Y. Cao, et al., Mechanism by which the molecular glue-like verteporfin induces IRE1α dimerization and activation to synergize with AKT inhibition in breast cancer, Cell chemical biology 32(6) (2025) 854-871.e6.
[5] Elizabeth Donohue, Aruna D Balgi, Masaaki Komatsu, et al., Induction of Covalently Crosslinked p62 Oligomers with Reduced Binding to Polyubiquitinated Proteins by the Autophagy Inhibitor Verteporfin, 9(12) (2014) e114964.
[6] Jing Yu Min, Yanan Lv, Lei Mao, et al., A rodent model of anterior ischemic optic neuropathy (AION) based on laser photoactivation of verteporfin, 18(1) (2018).
[7] PIna Fusco, Elena Mattiuzzo, Chiara Frasson, et al., Verteporfin induces apoptosis and reduces the stem cell-like properties in Neuroblastoma tumour-initiating cells through inhibition of the YAP/TAZ pathway, 893 (2021) 173829.
[8] A. Greco A, G. Garoffolo B, E. Chiesa C, et al., Nanotechnology, a booster for the multitarget drug Verteporfin, (2021).
