原創 三巨木 醫藥魔方Pro

許多人類疾病是由異常蛋白質表達驅動的，但約85%的蛋白質被認為是“不可成藥”的。靶向蛋白質降解（TPD）技術可通過重新利用內源性蛋白質處理系統來去除致病蛋白質，從而為那些難以攻克的疾病提供治療的可能。

TPD技術分類

如圖1所示，目前的TPD領域主要涵蓋三種類型的分子：分子膠、異雙功能降解劑（heterobifunctional degraders）和選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。

分子膠

分子體積最小，結構最簡單的，類藥性良好，可結合E3連接酶，與靶蛋白相互作用并標記，使靶蛋白被蛋白酶體降解。由于分子膠的作用依賴于多種弱相互作用，所以很難理性設計，通常需要通過表型篩選和目標蛋白降解活性的測定來發現。
異雙功能降解劑與分子膠功能類似，但具有“啞鈴”結構，一端招募E3連接酶，另一端與靶蛋白結合，中間的連接子確保了兩端的正確相互作用，例如靶向蛋白水解嵌合體（PROTAC）。盡管異雙功能降解劑可口服，但分子體積較大，難以給藥。
SERD在乳腺癌中已得到驗證，這類分子只影響雌激素受體（ER），它們通過與雌激素競爭性結合并誘導不穩定的構象變化，從而招募E3連接酶，導致雌激素受體的降解。

圖1. 三種主要TPD分子

TPD發展趨勢
如圖2所示，目前TPD領域已有5款獲批藥物、近60款臨床項目、約200款臨床前項目，這些藥物的發展呈現出以下幾個顯著趨勢：
治療領域拓展到非腫瘤領域雖然所有獲批上市的藥物和絕大多數（90%）臨床藥物都集中在腫瘤學領域，但降解劑的應用正在向其他治療領域拓展，如神經病學和免疫學。目前的臨床前項目中，神經病學項目占11%，免疫學項目占6%。此外，針對非腫瘤疾病的治療，如異雙功能降解劑（ARV-102、KT-474）和分子膠（BMS-986419、MRT-6160）等，也已經進入臨床試驗階段。
轉向“不可成藥”靶點TPD的初期開發主要集中在常用藥物靶點上，如ER、AR和BTK。然而，新一代TPD的開發重點轉向了更創新的靶點上，70%的臨床前項目旨在針對傳統上“不可藥物”的蛋白質，包括Tau、SMARCA2和GSPT1等。
異雙功能降解劑及其下一代技術廣受關注臨床前項目中，異雙功能降解劑占比最多（64%），由于模塊化設計、靶點驅動的發現過程以及在早期臨床試驗中展現出的優異療效，這些降解劑成為了下一代技術發展的基礎。既往接受過大量治療的人群中，在推薦的III期劑量下，靶向ER的PROTAC（ARV-471）和哌柏西利聯合治療的總緩解率（ORR）為53%，優于標準治療。

圖2. TPD藥物在研情況

下一代TPD創新方向
雖然初步結果很有前景，但TPD技術的發展可能受到安全性、有效性以及疾病適應癥范圍的潛在挑戰。非特異性蛋白降解的風險可能限制其作為后期療法的應用（later line）；E3連接酶的耐藥突變可能會影響其長期療效；現有的降解劑尚無法靶向細胞外蛋白（如細胞因子和生長因子）。

下一代降解劑技術（圖3）通過在配體、通路、遞送和激活等方面的創新改進，有望克服這些限制（圖4）。

配體創新E3連接酶方面，雖然人類有超600種E3連接酶，但目前幾乎所有降解劑都傾向于招募廣泛表達的CRBN。探索其他E3連接酶的招募策略，如利用腫瘤中過表達的HSP90分子伴侶介導的蛋白降解物（CHAMPs），或針對特定組織/腫瘤的E3連接酶，可以增加對癌細胞的靶向性，并減少對組織的影響。靶點蛋白（POI）配體方面，可以擴展到更多“不可成藥”靶點上，如RNA-PROTAC使用短寡核苷酸降解核糖核蛋白。

通路創新擴展泛素-蛋白酶體系統通路：細胞外蛋白分子降解物（MoDE）和溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）使用內體-溶酶體途徑，將范圍擴展到細胞外蛋白；自噬靶向嵌合體（AUTAC）使用自噬-溶酶體途徑，為細胞內蛋白和細胞器提供了一條不依賴E3連接酶的途徑。

遞送創新TPD可以利用抗體偶聯物（DAC）、納米技術（Nano-PROTAC）和點擊化學（CLIPTAC）等手段，提升藥物的特異性和效力。DAC可以識別并靶向表達特定受體的靶細胞；Nano-PROTAC能夠響應腫瘤特異性條件，從而實現PROTAC對癌細胞的精準遞送；CLIPTAC通過自組裝兩個較小片段進行遞送，可能改善口服生物利用度。

激活創新靶向激活策略可以實現藥物在特定空間（例如病變組織）或時間點的降解，比如光照條件（PHOTAC）、低氧條件（缺氧激活的PROTAC）或額外POI條件（三價PROTAC）。但這些方法面也面臨一些限制：組織對光的有限穿透性，限制了PHOTAC的激活效果；天然存在的缺氧組織，限制了缺氧激活的PROTAC的腫瘤特異性；三價PROTACs分子量較大，限制了口服生物利用度。

圖4. 下一代TPD技術評估

總結
雖然TPD領域仍需更多的臨床驗證數據，但制藥公司可以通過多種策略，盡可能保證TPD藥物的研發工作順利進行，比如通過選擇最適合降解的靶點、開發與當前“不可成藥”靶點結合的配體、使用計算來設計/優化降解劑，以最大限度地提高TPD藥物的研發效率和質量。參考資料：Kelly Farley et al. The targeted protein degradation landscape. Nature Reviews Drug Discovery（2024）https://www.nature.com/articles/d41573-024-00187-0