苯丙酮尿癥（PKU）是一種常染色體隱性遺傳罕見病，是由苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因的致病性變異引起的先天性苯丙氨酸（Phe）代謝異常。

正常情況下，由食物中攝取的苯丙氨酸部分用于合成各種蛋白質，其余大多將經肝臟PHA利用還原型蝶呤輔因子四氫生物蝶呤（BH4）催化L-苯丙氨酸轉化為L-酪氨酸^[1]，再經其他酶的作用轉化為多巴、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素及黑色素等重要的生理活性物質，參與機體糖代謝和脂肪代謝。

圖1. 苯丙酮尿癥（PKU）的相關分子機制：苯丙氨酸羥化酶（PAH）反應^[1]

在遺傳性代謝疾病苯丙酮酸尿癥患者體內，由于苯丙氨酸羥化酶的缺陷，苯丙氨酸不能轉變成酪氨酸。這將導致苯丙氨酸的代謝途徑發生異常，患者的尿液內會排出大量苯丙酮酸、苯乳酸及苯乙酸等。主要臨床特征表現為智力低下、精神神經癥狀、濕疹、皮膚抓痕等、腦電圖異常等^[2]。

圖2. 苯丙酮尿癥患者腦損傷所涉及的代謝異常過程^[2]

PKU的患病發生率約為1/24000，全球估計有450000人受此疾病的影響。常見的檢測指標有：基因診斷、血苯丙氨酸測定、尿蝶呤譜分析、BH4 負荷試驗、腦電圖檢查等。該病主要的防治方法為：新生兒篩查、低Phe飲食治療、酶替代療法、基因治療（臨床試驗階段）等。PKU具有遺傳異質性，在全球范圍內，PKU患者中報告了1,000多種PAH變體^[3]。其中，c.1222C > T（p.Arg408Trp，R408W）突變是全球最常見的致病性PAH變體，發生在約22.2%的PKU患者中^[4]。

南模生物Pah-R408W小鼠

南模生物長期助力罕見病基因治療研究，構建了Pah-R408W苯丙酮尿癥模型，可用于相應的機制研究，挖掘更多潛在的罕見病創新治療方案。

/ Pah-R408W（NM-KI-225103）/
部分驗證數據：

圖3. Pah-R408W小鼠中Pah基因的mRNA測序結果以及鼠源PAH蛋白的WB檢測結果。結果表明，Pah-R408W小鼠模型已出現PAH表達缺失。

圖4. Pah-R408W小鼠模型體重、大腦重量相較野生型小鼠具有明顯降低。表明Pah-R408W小鼠模型表現出類似人類苯丙酮尿癥疾病的表型特征。

圖5. 液相色譜-質譜聯用技術（LC-MS）檢測Pah-R408W 小鼠血清中的氨基酸代謝物。結果顯示，與野生型（WT）小鼠相比：L-苯丙氨酸和4-乙酰氨基丁酸在Pah-R408W小鼠中顯著升高；而L-酪氨酸/L-苯丙氨酸比值、5-羥色胺和α-氨基己二酸在Pah-R408W小鼠中顯著降低。這表明在血清中的氨基酸代謝物水平上也模擬了人類相關表型。

圖6. Pah-R408W小鼠模型行為學數據。轉棒及爬桿實驗顯示，與野生型（WT）小鼠相比，Pah-R408W小鼠從旋轉棒上跌落的潛伏期顯著縮短，表示Pah-R408W小鼠的5-羥色胺的水平降低影響了運動功能，與相關文獻報道相符^[3-5]。

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對苯丙酮尿癥的深入研究不僅能改善患者預后，提升PKU患者的生活質量，也可為其他遺傳代謝病的診療提供范式。

南模生物開發了上百種罕見病相關小鼠模型，為罕見病的病理研究、藥效評估和藥物安全性評價提供了強有力的工具，部分品系信息如下：
 

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Reference：
[1] Harding CO. Prospects for Cell-Directed Curative Therapy of Phenylketonuria (PKU). Mol Front J. 2019 Dec;3(2):110-121. doi: 10.1142/s2529732519400145.
[2] Schuck PF, Malgarin F, Cararo JH, Cardoso F, Streck EL, Ferreira GC. Phenylketonuria Pathophysiology: on the Role of Metabolic Alterations. Aging Dis. 2015 Oct 1;6(5):390-9. doi: 10.14336/AD.2015.0827.
[3] Elhawary NA, AlJahdali IA, Abumansour IS, Elhawary EN, Gaboon N, Dandini M, Madkhali A, AlosAImi W, Alzahrani A, Aljohani F, Melibary EM, Kensara OA. Genetic etiology and clinical challenges of phenylketonuria. Hum Genomics. 2022 Jul 19;16(1):22. doi: 10.1186/s40246-022-00398-9.
[4] Yin et al., Amelioration of metabolic and behavioral defects through base editing in the PahR408W phenylketonuria mouse model, Molecular Therapy (2024), doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.11.032.
[5] Yin, S., et al., Enhanced genome editing to ameliorate a genetic metabolic liver disease through co-delivery of adeno-associated virus receptor (2020), https://doi.org/10.1007/s11427-020-1744-6.

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