題目：Spatial proteo-transcriptomic profiling reveals the molecular landscape of borderline ovarian tumors and their invasive progression
期刊：Cancer Cell
IF：44.5
DOI：10.1016/j.ccell.2025.06.007

研究背景

低級(jí)別漿液性卵巢癌（LGSC）是一類(lèi)起源于漿液性邊界性腫瘤（SBT）的惰性惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢、轉(zhuǎn)移廣泛，但對(duì)傳統(tǒng)化療反應(yīng)差、預(yù)后差。盡管SBT與LGSC共享部分突變特征（如KRAS/BRAF/ERBB2），但兩者之間具體的轉(zhuǎn)化路徑和調(diào)控機(jī)制仍不清楚，尤其是SBT中部分具有微乳頭結(jié)構(gòu)的中間態(tài)病灶是否預(yù)示著更高風(fēng)險(xiǎn)，以及浸潤(rùn)性LGSC如何在空間層面逐步建立侵襲能力。

本研究采用空間轉(zhuǎn)錄組平臺(tái)GeoMx DSP和空間蛋白組平臺(tái)，系統(tǒng)地描繪了SBT向LGSC演化的空間分子圖譜，并聚焦于上皮細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)及其交互的空間轉(zhuǎn)錄特征，重構(gòu)惡性腫瘤進(jìn)展過(guò)程中的關(guān)鍵通路及潛在靶點(diǎn)，為轉(zhuǎn)化性治療策略提供了新的分子依據(jù)。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與技術(shù)手段

研究納入來(lái)自多位患者的代表性卵巢腫瘤樣本，覆蓋漿液性腫瘤演化過(guò)程中的關(guān)鍵階段，包括：
邊界性漿液性腫瘤（SBT）：4位患者；
微乳頭型SBT（SBT-MP）：4位患者，具有更高癌變風(fēng)險(xiǎn)的中間態(tài)；
原發(fā)性低級(jí)別漿液性癌（LGSC-PT）：3位患者；
轉(zhuǎn)移性LGSC（LGSC-Met）：來(lái)自3位LGSC-PT患者的配對(duì)轉(zhuǎn)移灶，主要分布于網(wǎng)膜等遠(yuǎn)端區(qū)域。

所有樣本采用連續(xù)切片，在空間蛋白組平臺(tái)分析特定細(xì)胞類(lèi)型（上皮和 基質(zhì)）的蛋白表達(dá)譜，以及在GeoMx DSP平臺(tái)上選取特征區(qū)域（ROI），分別對(duì)上皮區(qū)與基質(zhì)區(qū)進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄分析。通過(guò)對(duì)比不同病理階段和組織區(qū)域之間的表達(dá)差異，構(gòu)建空間演化軌跡，并識(shí)別關(guān)鍵通路與潛在靶點(diǎn)。

主要發(fā)現(xiàn)

1. 邊界性腫瘤向低級(jí)別漿液性癌的空間分子演化路徑

研究明確描繪了從SBT → 微乳頭型SBT（SBT-MP）→ LGSC → 轉(zhuǎn)移灶的一條空間演化路徑。特別是在SBT-MP階段，空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示，MAPK通路、c-MET 以及ERF、SRC等促遷移信號(hào)顯著上調(diào)，為后續(xù)惡性轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

空間表達(dá)模式顯示，從SBT到LGSC，腫瘤上皮區(qū)域逐步激活促增殖與促遷移基因簇，提示SBT-MP具有明確的“癌變中間體”特征。

邊界性腫瘤向LGSC演化的空間路徑

2. 癌細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞協(xié)同進(jìn)化，形成跨區(qū)室的促遷移信號(hào)網(wǎng)絡(luò)

在LGSC進(jìn)展過(guò)程中，空間轉(zhuǎn)錄組揭示了腫瘤上皮細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞間的動(dòng)態(tài)聯(lián)動(dòng)變化，形成協(xié)同的促遷移狀態(tài)：上皮細(xì)胞出現(xiàn)類(lèi)神經(jīng)特征基因（如NOVA2、SNCG、SLIT2）的激活，提示其獲得類(lèi)似神經(jīng)遷移的功能；基質(zhì)區(qū)域顯著富集成纖維細(xì)胞活化相關(guān)基因（如NNMT、MMP14、SPARC），提示形成促癌CAF表型；上皮與基質(zhì)間形成互作配對(duì)（如FN1–整合素、MMP14–SDC1等），構(gòu)建促遷移信號(hào)軸，空間鄰接區(qū)域表達(dá)高度協(xié)同。

這一空間信號(hào)協(xié)作網(wǎng)絡(luò)說(shuō)明，LGSC并非癌細(xì)胞單獨(dú)演化的結(jié)果，而是腫瘤----基質(zhì)間長(zhǎng)期協(xié)同作用塑造的結(jié)果。
 
上皮細(xì)胞–基質(zhì)細(xì)胞協(xié)同構(gòu)建遷移信號(hào)網(wǎng)絡(luò)

3. 識(shí)別CDK4/6與FOLR1為可轉(zhuǎn)化治療靶點(diǎn)，聯(lián)合治療顯著抑制LGSC進(jìn)展

結(jié)合空間表達(dá)趨勢(shì)與多組學(xué)整合分析，研究鎖定了兩個(gè)高表達(dá)的潛在治療靶點(diǎn)：CDK6 與 FOLR1。在LGSC小鼠模型中，CDK4/6抑制劑 milciclib 與 FOLR1抗體偶聯(lián)藥物 mirvetuximab soravtansine 聯(lián)合使用，顯著抑制腫瘤體積、腹水及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。研究提供了具有臨床可轉(zhuǎn)化前景的靶向組合方案，尤其適用于當(dāng)前缺乏有效治療方案的LGSC患者。
 
CDK6與FOLR1聯(lián)合靶向治療驗(yàn)證

總結(jié) 

本研究借助GeoMx DSP空間轉(zhuǎn)錄組平臺(tái)和空間蛋白檢測(cè)技術(shù)，首次系統(tǒng)構(gòu)建了SBT向LGSC進(jìn)展的多階段空間圖譜。揭示了微乳頭結(jié)構(gòu)在轉(zhuǎn)化過(guò)程中的生物學(xué)意義，發(fā)現(xiàn)腫瘤與基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)空間協(xié)同演化形成促遷移信號(hào)軸，并識(shí)別出可被藥物靶向的關(guān)鍵分子，如NOVA2、NNMT、FOLR1等。研究不僅深化了對(duì)LGSC空間病理機(jī)制的理解，也為臨床上精準(zhǔn)識(shí)別高危SBT病灶與個(gè)性化治療提供了全新思路與空間分子依據(jù)。