紫杉醇（Paclitaxel）是一種來源于天然產物的微管穩定劑，能夠通過誘導有絲分裂停滯、細胞凋亡及細胞自噬等機制，實現對腫瘤細胞的殺傷，具有廣泛的抗癌活性。

然而，由于紫杉醇結構復雜且在天然植物中的含量極低（在紫杉樹皮中僅為干重的 0.001–0.050%），當前紫杉醇的藥物供應嚴重不足。

近半個世紀以來，科學界致力于發現 完整的紫杉醇生物合成基因組，期望能夠實現異源性的紫杉醇高效生物合成，但迄今為止，尚未全面識別出其完整的生物合成基因集。目前生產仍依賴于從植物樹皮中提取中間產物巴卡汀Ⅲ進行化學半合成來生產，亟需新的突破性技術路徑來實現可持續、可規模化的紫杉醇合成。

2025年6月11日，斯坦福大學的 Elizabeth S. Sattely 等人在 Nature 雜志發文，宣布其開發了一種“多重擾動 × 單核轉錄組（mpXsn）”技術，在復雜的紫杉基因組中高分辨率地識別出紫杉醇生物合成通路的多個關鍵模塊，首次發現了 8個此前未知的合成相關基因，包括解決首步氧化效率低下問題的NTF2樣蛋白和多個非典型修飾酶，補全了紫杉醇合成通路的缺失環節。并在煙草中成功實現了紫杉醇重要前體——巴卡汀 III 及其衍生物的從頭合成。

該研究不僅為紫杉醇的可持續異源合成提供了重要突破，也建立了一種可推廣至其他復雜天然產物合成研究的策略框架。值得一提的是，研究中所用的紫杉素和 13-乙酰基-9-羥基巴卡汀 III 均來自 TargetMol噢，大咖的選擇，值得信賴！！
 

多重擾動 × 單核轉錄組（mpXsn）技術
為解析完整的紫杉醇生物合成基因組，研究人員開發了一種新方法——多重擾動 × 單核轉錄組（mpXsn）。該方法通過將不同處理條件下的樣本（如不同激素、微生物、誘導劑處理過的葉片）統一進行單細胞水平轉錄組分析，從而在一個實驗中高通量測試數百種“擾動條件”，極大提高了 篩選效率 和基因表達模式的 分辨率。
 

▲mpXsn方法概述

相比于傳統的 bulk RNA-seq 方法，mpXsn 在識別紫杉醇合成相關基因方面表現更優，分辨率較傳統方法提升100倍，成功提升了對生物合成通路的解析能力。

隨后，研究人員對 mpXsn 數據集進行深入分析，將紫杉醇生物合成基因劃分為3個獨立轉錄模塊：早期萜烯合成、中游氧化 和 后期修飾。其中，模塊1包含了紫杉醇合成早期通路的所有關鍵基因，如TDS、T5αH、TAT、T10βH 和 DBAT等。
 

▲紫杉醇生物合成的三個基因模塊

FoTO1 的發現
通過對基因模塊 1 的深入分析發現，一個 NTF2 樣蛋白 FoTO1 在紫杉醇生物合成的首次氧化中起著關鍵作用——FoTO1 通過C端螺旋結構域結合 T5αH，使目標產物 taxadien-5α-ol 產率提升17倍，并使得其副產物比例從99%降至10%。
 

▲FoTO1的發現與功能

除 FoTO1 外，研究團隊還發現了另外7個關鍵基因，包括 T9αH-750C、T7AT、T9dA、T7dA、T1βH-184、T1βH-686 以及 PCL。這些基因參與了紫杉醇生物合成的不同步驟，如氧化、乙酰化和去乙酰化等。

隨后，研究人員利用這些基因構建了包含17個和20個基因的全新合成通路，分別在煙草中實現了巴卡汀III（紫杉醇直接前體）和 3’-N-去苯甲酰-2’-脫氧紫杉醇 的從頭合成，產量達到了 10-30 μg/g，與紅豆杉針葉天然含量相當，經 NMR 驗證與標準品一致。
 

▲在煙草（Nicotiana benthamiana）中全合成紫杉醇前體baccatin III（16）和3’-N-去苯甲酰-2’-脫氧紫杉醇

小結
這項研究發現了8個此前未知的紫杉醇合成相關基因，并首次在煙草中實現了紫杉醇關鍵中間體 baccatin III 和 3’-N-去苯甲酰-2’-脫氧紫杉醇的從頭合成，產量與天然紅豆杉中相當。

研究更新了傳統的紫杉醇合成模型，揭示了額外乙酰化和去乙酰化在合成中不可或缺的作用，且發現了 FoTO1 與 T5αH 的協作打破了 T5αH 單獨催化第一步氧化的傳統觀點。

此外，研究通過開發無需轉基因工具的 mpXsn 技術，從多種擾動狀態下的細胞中高效識別生物合成通路基因，為解析植物次生代謝網絡提供了新策略，并為非模式物種功能基因組學研究開辟了新路徑。

科研助力
自然界創造了幾乎無窮無盡的分子實體，為藥物研發特別是新型藥效團的發現創造了無限資源。在全球范圍內，天然產物自古以來一直都是傳統治療的支柱。植物作為藥物治療疾病具有悠久的歷史，植物來源的化合物具有更好的耐受性和可接受性。

迄今為止，已對35,000-70,000種植物進行了藥用篩選。半合成純藥物阿司匹林，是基于從白柳中分離出的天然產品水楊苷，由拜耳于1899年推出。此后陸續分離出了多種早期藥物，如洋地黃毒苷、奎寧和毛果蕓香堿等，其中一些仍在使用中，以及其他一些近期出現的植物衍生化合物，這些化合物經過開發并已作為藥物銷售，其中包括:來自短葉紅豆杉的紫杉醇，用于肺部、卵巢癌和乳腺癌；青蒿素來自中國傳統植物青蒿，用于對抗多藥耐藥性瘧疾；水飛薊素從水飛薊種子中提取，用于治療肝臟疾病。 

當下，紫杉醇相關研究如火如荼，TargetMol 植物來源化合物庫精選3163 個植物來源天然產物的獨特集合，具有良好的成藥潛力，可用于天然產物來源的化合物篩選和新藥研發，歡迎私信了解詳情~