導(dǎo)讀
帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是一種高發(fā)于老年群體的神經(jīng)退行性疾病，主要病理特征為多巴胺神經(jīng)元破壞和基底節(jié)功能異常。目前的治療手段以藥物和手術(shù)為主，但藥物劑量難控且易引發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，手術(shù)侵入性強(qiáng)、適應(yīng)癥嚴(yán)格，僅少數(shù)患者受益。光遺傳學(xué)技術(shù)通過(guò)基因工程改造神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)功能的精準(zhǔn)調(diào)控，但其依賴穿透性差的可見(jiàn)光，需植入光纖進(jìn)行深部腦區(qū)刺激，可能造成腦損傷和炎癥反應(yīng)。天津醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將上轉(zhuǎn)換發(fā)光技術(shù)與光遺傳學(xué)結(jié)合，開(kāi)發(fā)出微創(chuàng)、精準(zhǔn)的上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)策略，為帕金森病治療帶來(lái)新突破。

本研究的核心團(tuán)隊(duì)包括Xinsheng Li、Xiaoran Wang、Ting Zhou、Jiaojiao Yu、Heng Xiang、CAI Zhang、Shao-Kai Sun和Ruxia Liu。他們通過(guò)跨學(xué)科合作，將材料學(xué)與神經(jīng)科學(xué)深度融合，驗(yàn)證了上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的變革性潛力。成果于2025年6月發(fā)表在國(guó)際期刊《Biomaterials》上，題為“Minimally invasive upconversion optogenetics for Parkinson’s disease treatment”。研究通過(guò)構(gòu)建上轉(zhuǎn)換納米材料（UCNPs），將近紅外光（組織穿透性強(qiáng)）轉(zhuǎn)換為可見(jiàn)光（適合光遺傳學(xué)應(yīng)用），無(wú)需植入光纖即可實(shí)現(xiàn)深部腦區(qū)神經(jīng)元的激活或抑制，為帕金森病治療提供了全新的微創(chuàng)方案。

重要發(fā)現(xiàn)
核心技術(shù)：上轉(zhuǎn)換納米材料與光遺傳學(xué)的結(jié)合
研究團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)并制備了水溶性良好的上轉(zhuǎn)換納米材料（UCNPs@DP-PEG）。通過(guò)熒光光譜分析發(fā)現(xiàn)，該材料在980nm近紅外激光激發(fā)下，可在473nm處產(chǎn)生顯著的藍(lán)光發(fā)射峰，能夠有效激活藍(lán)光響應(yīng)型光敏蛋白ChR2。這種納米材料的獨(dú)特設(shè)計(jì)使其在生物體內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性，為后續(xù)活體實(shí)驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

帕金森病模型中的療效驗(yàn)證
在單側(cè)黑質(zhì)致密部注射6-羥基多巴胺構(gòu)建的PD小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)AAV載體在損傷側(cè)外側(cè)蒼白球（GPe）表達(dá)hSyn-ChR2-mCherry，并在行為測(cè)試前1天注射UCNPs。與傳統(tǒng)光遺傳學(xué)需植入光纖不同，該方法僅需在顱骨表面固定光纖傳導(dǎo)近紅外光，即可實(shí)現(xiàn)深部腦區(qū)的激活。通過(guò)檢測(cè)神經(jīng)元激活標(biāo)志物的表達(dá)，證實(shí)GPe腦區(qū)成功被激活。

行為學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了該技術(shù)的有效性。礦場(chǎng)及轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，上轉(zhuǎn)換光遺傳激活GPe腦區(qū)可顯著提高PD小鼠的運(yùn)動(dòng)距離、平均速度，降低不動(dòng)時(shí)間，并延長(zhǎng)其在轉(zhuǎn)棒上的停留時(shí)間，表明小鼠的運(yùn)動(dòng)功能得到明顯改善。

神經(jīng)環(huán)路與行為調(diào)控的拓展應(yīng)用
研究團(tuán)隊(duì)還探索了上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)在神經(jīng)環(huán)路研究和行為調(diào)控中的潛力。通過(guò)向黑質(zhì)致密部注射AAV病毒及UCNPs，近紅外光刺激后在紋狀體腦區(qū)檢測(cè)到鈣信號(hào)升高，證實(shí)黑質(zhì)-紋狀體通路被成功激活。此外，調(diào)控丘腦室旁核（PVT）神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)顯示，近紅外光刺激可顯著增強(qiáng)PVT神經(jīng)元c-Fos表達(dá)，并減少小鼠的食物攝入量和進(jìn)食時(shí)間，表明該技術(shù)能夠有效調(diào)控活體動(dòng)物的特定行為。

創(chuàng)新與亮點(diǎn)
突破傳統(tǒng)光遺傳學(xué)的局限性
傳統(tǒng)光遺傳學(xué)依賴穿透性差的可見(jiàn)光，需植入光纖進(jìn)行深部腦區(qū)刺激，不僅操作復(fù)雜，還可能引發(fā)腦損傷和炎癥反應(yīng)。而上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)利用近紅外光的強(qiáng)穿透性，結(jié)合UCNPs將其轉(zhuǎn)換為可見(jiàn)光，無(wú)需植入光纖即可實(shí)現(xiàn)深部腦區(qū)的精準(zhǔn)調(diào)控，從根本上解決了傳統(tǒng)技術(shù)的侵入性問(wèn)題。這種微創(chuàng)特性大大降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，為臨床應(yīng)用提供了更安全的選擇。

多場(chǎng)景應(yīng)用的技術(shù)平臺(tái)
該研究不僅在帕金森病治療中展現(xiàn)了潛力，還拓展了上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)在神經(jīng)科學(xué)研究中的應(yīng)用場(chǎng)景。例如，通過(guò)調(diào)控黑質(zhì)-紋狀體通路，研究團(tuán)隊(duì)成功解析了該神經(jīng)環(huán)路在運(yùn)動(dòng)功能中的作用機(jī)制；而對(duì)丘腦室旁核的調(diào)控則為研究進(jìn)食行為的神經(jīng)基礎(chǔ)提供了新方法。這種技術(shù)平臺(tái)的靈活性和多用途性，使其在神經(jīng)退行性疾病、精神疾病等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

納米材料的創(chuàng)新性設(shè)計(jì)
UCNPs@DP-PEG的設(shè)計(jì)巧妙結(jié)合了光學(xué)性能與生物相容性。其核殼結(jié)構(gòu)優(yōu)化了光轉(zhuǎn)換效率，表面修飾的聚乙二醇（PEG）則降低了非特異性吸附，提高了體內(nèi)穩(wěn)定性。此外，材料的尺寸（通過(guò)TEM和DLS表征）被精確控制在15-22nm，既保證了組織穿透性，又避免了納米顆粒在體內(nèi)的聚集。這種材料設(shè)計(jì)為后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化提供了重要的技術(shù)支撐。

總結(jié)與展望
本研究通過(guò)上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)技術(shù)，為帕金森病治療提供了一種微創(chuàng)、精準(zhǔn)的新策略。其核心創(chuàng)新在于將近紅外光的強(qiáng)穿透性與光遺傳學(xué)的精準(zhǔn)調(diào)控能力結(jié)合，克服了傳統(tǒng)技術(shù)的侵入性缺陷，并在活體動(dòng)物模型中驗(yàn)證了其安全性和有效性。此外，該技術(shù)在神經(jīng)環(huán)路研究和行為調(diào)控中的拓展應(yīng)用，進(jìn)一步凸顯了其在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重要價(jià)值。

展望未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化UCNPs的性能，例如提高光轉(zhuǎn)換效率、延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，以增強(qiáng)治療效果。同時(shí)，探索該技術(shù)在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如阿爾茨海默病、抑郁癥）中的應(yīng)用潛力，將是下一階段的研究重點(diǎn)。隨著技術(shù)的不斷成熟，上轉(zhuǎn)換光遺傳學(xué)有望從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，為更多神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來(lái)新的希望。此外，與其他前沿技術(shù)（如柔性電子器件、腦機(jī)接口）的結(jié)合，可能進(jìn)一步拓展其應(yīng)用邊界，推動(dòng)神經(jīng)科學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
文章來(lái)源于：
Li X, Wang X, Zhou T, Yu J, Xiang H, Zhang C, Sun SK, Liu R. Minimally invasive upconversion optogenetics for Parkinson's disease treatment. Biomaterials. 2025 Jun 17;324:123509.

DOI: 10.1016/j.biomaterials.2025.123509.