細(xì)胞鐵死亡常用抑制劑、誘導(dǎo)劑及檢測(cè)方法和應(yīng)用案例_abio生物試劑品牌網(wǎng)
鐵死亡作為程序性細(xì)胞死亡的一種，自2012年被Dixon等人提出以來[1]，相關(guān)研究呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。最近，一項(xiàng)發(fā)表在《Nature》雜志上的文章再次吸引了大家的目光，它揭示了溶酶體鐵在鐵死亡中的關(guān)鍵作用，并成功開發(fā)出一種名為Fento-1的小分子化合物，用于激活溶酶體鐵并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡[2]。可見鐵死亡在未來很長(zhǎng)一段時(shí)間都是生命科學(xué)領(lǐng)域中的熱門話題，AbMole為準(zhǔn)備開展鐵死亡研究的同學(xué)詳細(xì)講述與之相關(guān)的調(diào)節(jié)劑和檢測(cè)手段。
AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
一、鐵死亡的調(diào)節(jié)劑
1. 鐵死亡抑制劑：給細(xì)胞鐵死亡按下“暫停鍵”
（1）Ferrostatin-1 (Fer-1)
Ferrostatin-1（Fer-1，AbMole，M2698）是鐵死亡研究中的“明星”抑制劑。它主要通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)來發(fā)揮作用。細(xì)胞鐵死亡過程中會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），這些活性氧會(huì)攻擊細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸 (PUFAs)，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而Fer-1能夠有效阻斷這一過程，就像給細(xì)胞的死亡之路設(shè)置了一道堅(jiān)固的屏障。它通過與細(xì)胞膜上的特定成分結(jié)合，穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成。在實(shí)驗(yàn)中，如出現(xiàn)加入Fer-1后細(xì)胞活力恢復(fù)、脂質(zhì)過氧化減少等結(jié)果，可說明該研究中存在細(xì)胞的鐵死亡。
案例詳解
上海交通大學(xué)的科研人員使用了AbMole提供的 Fer-1處理293T、T24、5637等細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Fer-1可抑制Hedyotis diffusa Willd (HDW) 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，表明HDW可引起上述細(xì)胞的鐵死亡（圖1）。
圖 1. HDW、Fer-1和HDW + Fer-1 處理24 h后，用 cck-8 法檢測(cè) 293T、T24和5637 細(xì)胞的存活率[3]。
（2）鐵離子螯合劑
DFO（Deferoxamine，去鐵胺，AbMole，M5558）是一種鐵螯合劑，在鐵死亡的抑制中也有獨(dú)特的作用。鐵死亡的關(guān)鍵因素之一是細(xì)胞內(nèi)鐵離子的過量積累，這些鐵離子參與芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生大量自由基，推動(dòng)細(xì)胞走向死亡。DFO能夠與細(xì)胞內(nèi)的鐵離子結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而減少細(xì)胞內(nèi)可利用的鐵離子數(shù)量，進(jìn)而抑制自由基的產(chǎn)生和鐵死亡的發(fā)生。特別是在一些涉及鐵過載誘導(dǎo)的鐵死亡模型中，DFO的加入可以使細(xì)胞存活率明顯提高。 Deferiprone（DFP，去鐵酮，AbMole，M2617）則是另一種鐵離子螯合劑，對(duì)鐵離子也具有很好的親和性，可有效抑制鐵死亡。 Ciclopirox olamine（CPX，AbMole，M3593）是一種抗真菌劑，同時(shí)也是一種鐵離子螯合劑和鐵死亡抑制劑。
范例詳解：
Mol Cell. 2024 Oct 17;84(20):4016-4030.e6.
廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的科研人員為研究H2S對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的影響，使用了AbMole的 DFO和 Fer-1處理H1299和A549等細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)GYY 4137（H2S供體）對(duì)上述兩種細(xì)胞的抑制活性可被DFO、Fer-1等鐵死亡抑制劑阻斷，且脂質(zhì)活性氧的水平也有所降低，這些變化沒有出現(xiàn)在凋亡和壞死抑制劑處理組中，證實(shí)H2S可引起非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的鐵死亡（圖2）。
圖 2. 通過CCK-8實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞術(shù)分析檢測(cè)Fer-1、DFO、ZVAD-FMK、3-MA、VX765 或 Nec1s 對(duì) GYY 4137處理的H1299 和 A549 細(xì)胞的活力和脂質(zhì)過氧化的影響[4]。
（3）ROS清除劑
ROS是鐵死亡的主要驅(qū)動(dòng)者，一些具有還原性質(zhì)的化合物可以幫助細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激，逃逸鐵死亡。例如 N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC，Acetylcysteine，AbMole，M5385）是一款經(jīng)典的ROS清除劑，可有效抑制鐵死亡。除此之外， Liproxstatin-1（AbMole，M8531）也可以清除ROS，激活Nrf2通路并恢復(fù)GPX4（鐵死亡負(fù)調(diào)控蛋白）的水平； Trolox（AbMole，M7434）則是一種維生素 E 的類似物，具有強(qiáng)大的抗氧化和鐵死亡抑制作用。
范例詳解：
Acta Pharm Sin B. 2022 May;12(5):2300-2314.
中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所在上述文章中研究了Celastrol（雷公藤紅素）在改善肝纖維化中的作用及其分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)， Celastrolhttps通過促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生和誘導(dǎo)鐵死亡（ferroptosis）來發(fā)揮抗纖維化作用。在實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用了由AbMole提供的 N-乙酰半胱氨酸（NAC，Acetylcysteine，AbMole，M5385）作為鐵死亡抑制劑，以驗(yàn)證鐵死亡是Celastrol（雷公藤紅素）抗纖維化的核心機(jī)制。
圖 3. Celastrol exerts anti-fibrosis effect by inducing ferroptosis in activated-HSCs[5]
2. 鐵死亡激動(dòng)劑：開啟細(xì)胞死亡的“加速器”
(1) 靶向GPX4的鐵死亡誘導(dǎo)劑
谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是細(xì)胞清除脂質(zhì)活性氧，中斷細(xì)胞膜過氧化的關(guān)鍵蛋白。 RSL3（AbMole，M9060）是一種小分子化合物，它是鐵死亡的典型激動(dòng)劑。它主要通過干擾胞內(nèi)GPX4的功能來發(fā)揮作用，使得細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)出現(xiàn)“漏洞”。之后細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)就會(huì)失控，大量有害的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。在實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)向細(xì)胞培養(yǎng)體系中加入RSL3后，細(xì)胞膜完整性遭到破壞，細(xì)胞逐漸出現(xiàn)鐵死亡的典型特征，如細(xì)胞萎縮、線粒體損傷等。RSL3常用于鐵死亡的誘導(dǎo)或作為鐵死亡研究中的陽(yáng)性對(duì)照。除了RSL3以外， FIN56（AbMole，M6731）、 ML162（AbMole，M10587）、 ML210（AbMole，M8380）等也是經(jīng)典的GPX4抑制劑，可引起多種細(xì)胞的鐵死亡。
范例詳解：
首都醫(yī)科大學(xué)的研究者們?yōu)檠芯縉rf 2和鐵死亡分別在急性肝衰竭（ACLF）中起到的作用，使用了AbMole的 RSL-3（鐵死亡誘導(dǎo)劑） 、 ML 385（Nrf 2 抑制劑）、 Fer-1（鐵死亡抑制劑），發(fā)現(xiàn)RSL-3和Fer-1分別通過誘導(dǎo)或抑制鐵死亡進(jìn)而加重或減緩ACLF（圖3）[6]。
圖4. RSL-3和Fer-1對(duì)ACLF小鼠肝臟的影響[6]。
(2) 抑制GSH合成
谷胱甘肽（GSH）在鐵死亡中起著關(guān)鍵的保護(hù)作用，它既可以清除ROS，也可以作為GPX4的重要輔助因子。 Erastin是一種常用的鐵死亡激動(dòng)劑。Erastin通過抑制System Xc?來誘導(dǎo)鐵死亡。System Xc?是一個(gè)由SLC7A11和SLC3A2組成的胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)胱氨酸的攝取和GSH的合成。 Erastin的這種作用機(jī)制為研究細(xì)胞氨基酸代謝與鐵死亡之間的關(guān)系提供了一個(gè)很好的切入點(diǎn)。Erastin也能夠通過抑制Nrf2的活性來降低GSH水平，進(jìn)而抑制GPX4的活性[7]。 L-Buthionine-sulfoximine（AbMole，BSO，M3865）則是一種不可逆的γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）抑制劑，通過減少GSH的合成來誘導(dǎo)鐵死亡。
范例詳解：
Cell metabolism 37(1) (2025) 169-186.e9.
首都醫(yī)科大學(xué)的實(shí)驗(yàn)人員為研究 lysophosphatidylcholines（LPC）對(duì)鐵死亡的調(diào)節(jié)，及其在阿爾茨海默癥（AD）中的作用，使用了AbMole的鐵死亡誘導(dǎo)劑 Erastin和RSL3（https://www.abmole.cn/products/rsl3.html），結(jié)果表明LPC可抑制兩種誘導(dǎo)劑引起的HT22細(xì)胞鐵死亡（圖5）。
圖 5. HT22細(xì)胞分別經(jīng)RSL3、LPC、Erastin、Lip-1處理后的細(xì)胞活力[8]。
（3）其他
iFSP1（AbMole，M11314）是一種有效的、選擇性鐵死亡誘導(dǎo)劑，iFSP1通過抑制FSP1（鐵死亡抑制蛋白1，也稱AIFM2）的抗氧化活性，來誘導(dǎo)鐵死亡。 青蒿素（Artemisinine）（AbMole，M4382）及其衍生物，如 Dihydroartemisinin（雙氫青蒿素，AbMole，M4991）、 Artesunate（青蒿琥酯，AbMole，M1293）等也也具有鐵死亡誘導(dǎo)能力，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的過氧橋鍵在與鐵離子發(fā)生反應(yīng)后會(huì)斷裂并產(chǎn)生大量自由基可以攻擊細(xì)胞膜。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
二、鐵死亡的檢測(cè)方法
1. 細(xì)胞活力檢測(cè)
細(xì)胞活力檢測(cè)是評(píng)估鐵死亡的重要手段，MTT法、CCK-8法和基于ATP的細(xì)胞活力檢測(cè)法是當(dāng)下檢測(cè)細(xì)胞活力的主流方法。例如可通過在實(shí)驗(yàn)組中額外添加鐵死亡抑制劑，觀察細(xì)活力的變化，如果細(xì)胞活力有所恢復(fù)，則可說明鐵死亡是上述細(xì)胞死亡的原因之一。
MTT （AbMole，M7007）的原理是活細(xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性 MTT 還原為藍(lán)紫色結(jié)晶甲瓚（Formazan）并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無此功能。通過加入二甲基亞砜（DMSO）溶解甲瓚，并使用酶標(biāo)儀測(cè)定在特定波長(zhǎng)下的吸光度值，即可檢測(cè)出活細(xì)胞的數(shù)量。
CCK-8細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒的原理與 MTT 法類似，其核心成分WST-8可被細(xì)胞內(nèi)的脫氫酶還原為水溶性的橙黃色甲瓚產(chǎn)物。該產(chǎn)物生成量與活細(xì)胞數(shù)量成正比，通過酶標(biāo)儀測(cè)定吸光度值即可反映細(xì)胞活力。相較于 MTT 法，CCK-8法靈敏度更高，檢測(cè)時(shí)間有所縮短，步驟較少。此外，AbMole的 CCK-8檢測(cè)試劑盒（AbMole，M4839）還具有無污染、不易掛壁、長(zhǎng)期儲(chǔ)存不易變色等多種優(yōu)點(diǎn)。
基于ATP的檢測(cè)是一種新型的細(xì)胞活力測(cè)定方法。ATP 是細(xì)胞內(nèi)主要的能量單位，細(xì)胞代謝活動(dòng)越旺盛，ATP生成量越多。該檢測(cè)方法利用熒光素-熒光素酶系統(tǒng)，熒光素酶在 ATP 存在的情況下，催化熒光素氧化發(fā)光，所產(chǎn)生的光信號(hào)強(qiáng)度與 ATP 含量呈線性關(guān)系，通過檢測(cè)發(fā)光強(qiáng)度即可準(zhǔn)確量化細(xì)胞內(nèi) ATP水平，進(jìn)而分析細(xì)胞活力。AbMole的 增強(qiáng)型ATP細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒（AbMole，M55403）具有靈敏度更高，更適合少量細(xì)胞檢測(cè)、更少受試劑氧化還原影響、孵育時(shí)間更短等優(yōu)勢(shì)，是鐵死亡研究的強(qiáng)大工具。
圖 6. 增強(qiáng)型ATP細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒的工作原理
除了細(xì)胞活力的檢測(cè)，Calcein-AM/PI活死細(xì)胞雙染試劑盒（AbMole，M55257） Calcein-AM/PI也是一種研究鐵死亡常用的檢測(cè)工具，通過Calcein-AM和PI對(duì)活細(xì)胞和死細(xì)胞分別進(jìn)行染色標(biāo)記，結(jié)合熒光顯微鏡、流式細(xì)胞術(shù)等檢測(cè)方法可以有效定性或者量化不同處理組種死亡細(xì)胞的比例，再結(jié)合其他表征手段確定鐵死亡的存在。
范例詳解：
Cell Death Dis. 2025 Apr 7;16(1):261.
南昌大學(xué)、江西省人民醫(yī)院研究了SIRT5（Sirtuin 5）在膠質(zhì)瘤中的作用及其機(jī)制。結(jié)果表明SIRT5在膠質(zhì)瘤中通過穩(wěn)定BCAT1，促進(jìn)支鏈氨基酸代謝，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和對(duì)鐵死亡的耐受性。AbMole的 CCK-8試劑盒（AbMole，M4839）被用于評(píng)估鐵死亡誘導(dǎo)劑對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的毒性，以及SIRT5對(duì)這種毒性的調(diào)節(jié)作用。
圖 7. The IC50 values of SAS in U251 and U87 cells were determined by CCK8 assay following SIRT5 knockdown or SIRT5 overexpression[9]
2. 鐵代謝檢測(cè)
鐵死亡的發(fā)生依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵離子的積累，雖然質(zhì)譜法可以定量鐵離子的水平，但是難以實(shí)時(shí)觀測(cè)鐵離子的動(dòng)態(tài)變化。因此，熒光法是研究鐵死亡過程中鐵離子變化的主流方法，其中最常使用的染料是 FeRhoNox-1（Fe2+ indicator，AbMole，M21552），其在結(jié)合鐵離子后會(huì)發(fā)出橙色熒光（EX/EM = 540/575 nm）。此外，還可以對(duì)細(xì)胞內(nèi)的鐵蛋白等鐵死亡重要靶點(diǎn)進(jìn)行WB實(shí)驗(yàn)以分析其變化。
3. 脂質(zhì)過氧化檢測(cè)
脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的關(guān)鍵特征，檢測(cè)脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物是判斷鐵死亡發(fā)生的重要依據(jù)。可用熒光探針檢測(cè)出脂質(zhì)過氧化的水平，如 ABDP 581/591 C11（AbMoel，M29325），該探針在正常脂質(zhì)環(huán)境下呈紅色熒光，當(dāng)發(fā)生脂質(zhì)過氧化時(shí)，其熒光顏色會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榫G色，通過熒光顏色和強(qiáng)度的變化可以直觀地檢測(cè)脂質(zhì)過氧化的發(fā)生和程度。
4-Hydroxynonenal（4-HNE，4-羥基壬烯醛，M14296）也是PUFA過氧化的重要產(chǎn)物之一，4-HNE能夠與DNA和蛋白質(zhì)中的多種親核位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)，形成各種加合物。酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）可以定量分析鐵死亡過程中產(chǎn)生的4-HNE-蛋白質(zhì)加合物。此外，蛋白質(zhì)免疫印跡法（Western blot）和免疫熒光利用4-HNE特異性的抗體，也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)4-HNE蛋白質(zhì)加合物的量化或定性分析。
范例詳解：
中科院電工研究所的科研人員使用了AbMole的 ABDP 581/591 C11（AbMoel，M29325）處理TIF（TRPV1-鐵蛋白）過表達(dá)的HEK293T細(xì)胞，以檢測(cè)磁熱造成的細(xì)胞氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化。
圖 8. 在 TIF 過表達(dá)的 HEK293T 細(xì)胞中，AMF 處理期間發(fā)生脂質(zhì)過氧化[10]。
4. ROS檢測(cè)
如前所述ROS是鐵死亡的主要驅(qū)動(dòng)力，因此其水平的變化可間接反映鐵死亡的發(fā)生。目前ROS的檢測(cè)方法主要是采用熒光探針法， H2DCFDA（AbMole，M9096）是一種常用的細(xì)胞滲透性熒光探針。它本身無熒光，進(jìn)入細(xì)胞后被酯酶水解生成DCFH，DCFH不能通過細(xì)胞膜，會(huì)積聚在細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)的ROS能夠氧化DCFH生成有熒光的DCF（可用FITC通道直接觀察），其熒光強(qiáng)度與ROS水平成正比。DHE（Dihydroethidium， 二氫乙錠，AbMole，M9696）則是另一種ROS探針，側(cè)重于檢測(cè)超氧陰離子。
范例詳解：
Sci Adv. 2024 Aug 16;10(33):eado7249.
蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)人員在上述文章設(shè)計(jì)了一種磁性水凝膠（FDA-TA），它能通過調(diào)節(jié)鐵代謝來修復(fù)組織，特別是在椎間盤退行性變（IVDD）中抑制鐵死亡。來自AbMole的 H2DCFDA（AbMole，M9096）和 JC-1試劑盒（AbMole，M10454），分別被用于檢測(cè)大鼠椎間盤的髓核細(xì)胞（nucleus pulposus cells, NPCs）中ROS和線粒體膜電位的變化。
圖 9. JC-1染色后的熒光顯微圖像和H2DCFDA的流式量化分析[11]
5. GSH檢測(cè)
GSH是鐵死亡過程中的抗氧化劑，GSH在清除ROS以及參與GPX4對(duì)脂質(zhì)過氧化物的還原后會(huì)被轉(zhuǎn)化為GSSG，因此GSH是衡量鐵死亡的另一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。 Monochlorobimane（AbMole，M55675）是一種熒光染料，可用于測(cè)定細(xì)胞中GSH（EX/Em = 380/470 nm）。此外， DTNB（AbMole，M11509）可通過 DTNB 與 GSH 反應(yīng)生成黃色復(fù)合物，在412nm處測(cè)吸光度可計(jì)算 GSH 含量。
6. 形態(tài)學(xué)觀測(cè)
生物電鏡技術(shù)可直接對(duì)細(xì)胞和線粒體的形態(tài)進(jìn)行觀測(cè)。線粒體是鐵死亡過程中最顯著的超微結(jié)構(gòu)變化部位。細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)，線粒體會(huì)出現(xiàn)收縮變小、膜密度增高，嵴減少甚至消失。此外，細(xì)胞膜的完整性可能也會(huì)受到破壞，出現(xiàn)空泡化現(xiàn)象。
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻(xiàn)及鳴謝
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一、鐵死亡的調(diào)節(jié)劑
1. 鐵死亡抑制劑：給細(xì)胞鐵死亡按下“暫停鍵”
（1）Ferrostatin-1 (Fer-1)
Ferrostatin-1（Fer-1，AbMole，M2698）是鐵死亡研究中的“明星”抑制劑。它主要通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)來發(fā)揮作用。細(xì)胞鐵死亡過程中會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），這些活性氧會(huì)攻擊細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸 (PUFAs)，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而Fer-1能夠有效阻斷這一過程，就像給細(xì)胞的死亡之路設(shè)置了一道堅(jiān)固的屏障。它通過與細(xì)胞膜上的特定成分結(jié)合，穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成。在實(shí)驗(yàn)中，如出現(xiàn)加入Fer-1后細(xì)胞活力恢復(fù)、脂質(zhì)過氧化減少等結(jié)果，可說明該研究中存在細(xì)胞的鐵死亡。
案例詳解
上海交通大學(xué)的科研人員使用了AbMole提供的 Fer-1處理293T、T24、5637等細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Fer-1可抑制Hedyotis diffusa Willd (HDW) 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，表明HDW可引起上述細(xì)胞的鐵死亡（圖1）。
圖 1. HDW、Fer-1和HDW + Fer-1 處理24 h后，用 cck-8 法檢測(cè) 293T、T24和5637 細(xì)胞的存活率[3]。
（2）鐵離子螯合劑
DFO（Deferoxamine，去鐵胺，AbMole，M5558）是一種鐵螯合劑，在鐵死亡的抑制中也有獨(dú)特的作用。鐵死亡的關(guān)鍵因素之一是細(xì)胞內(nèi)鐵離子的過量積累，這些鐵離子參與芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生大量自由基，推動(dòng)細(xì)胞走向死亡。DFO能夠與細(xì)胞內(nèi)的鐵離子結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而減少細(xì)胞內(nèi)可利用的鐵離子數(shù)量，進(jìn)而抑制自由基的產(chǎn)生和鐵死亡的發(fā)生。特別是在一些涉及鐵過載誘導(dǎo)的鐵死亡模型中，DFO的加入可以使細(xì)胞存活率明顯提高。 Deferiprone（DFP，去鐵酮，AbMole，M2617）則是另一種鐵離子螯合劑，對(duì)鐵離子也具有很好的親和性，可有效抑制鐵死亡。 Ciclopirox olamine（CPX，AbMole，M3593）是一種抗真菌劑，同時(shí)也是一種鐵離子螯合劑和鐵死亡抑制劑。
范例詳解：
Mol Cell. 2024 Oct 17;84(20):4016-4030.e6.
廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的科研人員為研究H2S對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的影響，使用了AbMole的 DFO和 Fer-1處理H1299和A549等細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)GYY 4137（H2S供體）對(duì)上述兩種細(xì)胞的抑制活性可被DFO、Fer-1等鐵死亡抑制劑阻斷，且脂質(zhì)活性氧的水平也有所降低，這些變化沒有出現(xiàn)在凋亡和壞死抑制劑處理組中，證實(shí)H2S可引起非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的鐵死亡（圖2）。
圖 2. 通過CCK-8實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞術(shù)分析檢測(cè)Fer-1、DFO、ZVAD-FMK、3-MA、VX765 或 Nec1s 對(duì) GYY 4137處理的H1299 和 A549 細(xì)胞的活力和脂質(zhì)過氧化的影響[4]。
（3）ROS清除劑
ROS是鐵死亡的主要驅(qū)動(dòng)者，一些具有還原性質(zhì)的化合物可以幫助細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激，逃逸鐵死亡。例如 N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC，Acetylcysteine，AbMole，M5385）是一款經(jīng)典的ROS清除劑，可有效抑制鐵死亡。除此之外， Liproxstatin-1（AbMole，M8531）也可以清除ROS，激活Nrf2通路并恢復(fù)GPX4（鐵死亡負(fù)調(diào)控蛋白）的水平； Trolox（AbMole，M7434）則是一種維生素 E 的類似物，具有強(qiáng)大的抗氧化和鐵死亡抑制作用。
范例詳解：
Acta Pharm Sin B. 2022 May;12(5):2300-2314.
中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所在上述文章中研究了Celastrol（雷公藤紅素）在改善肝纖維化中的作用及其分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)， Celastrolhttps通過促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生和誘導(dǎo)鐵死亡（ferroptosis）來發(fā)揮抗纖維化作用。在實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用了由AbMole提供的 N-乙酰半胱氨酸（NAC，Acetylcysteine，AbMole，M5385）作為鐵死亡抑制劑，以驗(yàn)證鐵死亡是Celastrol（雷公藤紅素）抗纖維化的核心機(jī)制。
圖 3. Celastrol exerts anti-fibrosis effect by inducing ferroptosis in activated-HSCs[5]
2. 鐵死亡激動(dòng)劑：開啟細(xì)胞死亡的“加速器”
(1) 靶向GPX4的鐵死亡誘導(dǎo)劑
谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是細(xì)胞清除脂質(zhì)活性氧，中斷細(xì)胞膜過氧化的關(guān)鍵蛋白。 RSL3（AbMole，M9060）是一種小分子化合物，它是鐵死亡的典型激動(dòng)劑。它主要通過干擾胞內(nèi)GPX4的功能來發(fā)揮作用，使得細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)出現(xiàn)“漏洞”。之后細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)就會(huì)失控，大量有害的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。在實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)向細(xì)胞培養(yǎng)體系中加入RSL3后，細(xì)胞膜完整性遭到破壞，細(xì)胞逐漸出現(xiàn)鐵死亡的典型特征，如細(xì)胞萎縮、線粒體損傷等。RSL3常用于鐵死亡的誘導(dǎo)或作為鐵死亡研究中的陽(yáng)性對(duì)照。除了RSL3以外， FIN56（AbMole，M6731）、 ML162（AbMole，M10587）、 ML210（AbMole，M8380）等也是經(jīng)典的GPX4抑制劑，可引起多種細(xì)胞的鐵死亡。
范例詳解：
首都醫(yī)科大學(xué)的研究者們?yōu)檠芯縉rf 2和鐵死亡分別在急性肝衰竭（ACLF）中起到的作用，使用了AbMole的 RSL-3（鐵死亡誘導(dǎo)劑） 、 ML 385（Nrf 2 抑制劑）、 Fer-1（鐵死亡抑制劑），發(fā)現(xiàn)RSL-3和Fer-1分別通過誘導(dǎo)或抑制鐵死亡進(jìn)而加重或減緩ACLF（圖3）[6]。
圖4. RSL-3和Fer-1對(duì)ACLF小鼠肝臟的影響[6]。
(2) 抑制GSH合成
谷胱甘肽（GSH）在鐵死亡中起著關(guān)鍵的保護(hù)作用，它既可以清除ROS，也可以作為GPX4的重要輔助因子。 Erastin是一種常用的鐵死亡激動(dòng)劑。Erastin通過抑制System Xc?來誘導(dǎo)鐵死亡。System Xc?是一個(gè)由SLC7A11和SLC3A2組成的胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)胱氨酸的攝取和GSH的合成。 Erastin的這種作用機(jī)制為研究細(xì)胞氨基酸代謝與鐵死亡之間的關(guān)系提供了一個(gè)很好的切入點(diǎn)。Erastin也能夠通過抑制Nrf2的活性來降低GSH水平，進(jìn)而抑制GPX4的活性[7]。 L-Buthionine-sulfoximine（AbMole，BSO，M3865）則是一種不可逆的γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）抑制劑，通過減少GSH的合成來誘導(dǎo)鐵死亡。
范例詳解：
Cell metabolism 37(1) (2025) 169-186.e9.
首都醫(yī)科大學(xué)的實(shí)驗(yàn)人員為研究 lysophosphatidylcholines（LPC）對(duì)鐵死亡的調(diào)節(jié)，及其在阿爾茨海默癥（AD）中的作用，使用了AbMole的鐵死亡誘導(dǎo)劑 Erastin和RSL3（https://www.abmole.cn/products/rsl3.html），結(jié)果表明LPC可抑制兩種誘導(dǎo)劑引起的HT22細(xì)胞鐵死亡（圖5）。
圖 5. HT22細(xì)胞分別經(jīng)RSL3、LPC、Erastin、Lip-1處理后的細(xì)胞活力[8]。
（3）其他
iFSP1（AbMole，M11314）是一種有效的、選擇性鐵死亡誘導(dǎo)劑，iFSP1通過抑制FSP1（鐵死亡抑制蛋白1，也稱AIFM2）的抗氧化活性，來誘導(dǎo)鐵死亡。 青蒿素（Artemisinine）（AbMole，M4382）及其衍生物，如 Dihydroartemisinin（雙氫青蒿素，AbMole，M4991）、 Artesunate（青蒿琥酯，AbMole，M1293）等也也具有鐵死亡誘導(dǎo)能力，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的過氧橋鍵在與鐵離子發(fā)生反應(yīng)后會(huì)斷裂并產(chǎn)生大量自由基可以攻擊細(xì)胞膜。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
二、鐵死亡的檢測(cè)方法
1. 細(xì)胞活力檢測(cè)
細(xì)胞活力檢測(cè)是評(píng)估鐵死亡的重要手段，MTT法、CCK-8法和基于ATP的細(xì)胞活力檢測(cè)法是當(dāng)下檢測(cè)細(xì)胞活力的主流方法。例如可通過在實(shí)驗(yàn)組中額外添加鐵死亡抑制劑，觀察細(xì)活力的變化，如果細(xì)胞活力有所恢復(fù)，則可說明鐵死亡是上述細(xì)胞死亡的原因之一。
MTT （AbMole，M7007）的原理是活細(xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性 MTT 還原為藍(lán)紫色結(jié)晶甲瓚（Formazan）并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無此功能。通過加入二甲基亞砜（DMSO）溶解甲瓚，并使用酶標(biāo)儀測(cè)定在特定波長(zhǎng)下的吸光度值，即可檢測(cè)出活細(xì)胞的數(shù)量。
CCK-8細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒的原理與 MTT 法類似，其核心成分WST-8可被細(xì)胞內(nèi)的脫氫酶還原為水溶性的橙黃色甲瓚產(chǎn)物。該產(chǎn)物生成量與活細(xì)胞數(shù)量成正比，通過酶標(biāo)儀測(cè)定吸光度值即可反映細(xì)胞活力。相較于 MTT 法，CCK-8法靈敏度更高，檢測(cè)時(shí)間有所縮短，步驟較少。此外，AbMole的 CCK-8檢測(cè)試劑盒（AbMole，M4839）還具有無污染、不易掛壁、長(zhǎng)期儲(chǔ)存不易變色等多種優(yōu)點(diǎn)。
基于ATP的檢測(cè)是一種新型的細(xì)胞活力測(cè)定方法。ATP 是細(xì)胞內(nèi)主要的能量單位，細(xì)胞代謝活動(dòng)越旺盛，ATP生成量越多。該檢測(cè)方法利用熒光素-熒光素酶系統(tǒng)，熒光素酶在 ATP 存在的情況下，催化熒光素氧化發(fā)光，所產(chǎn)生的光信號(hào)強(qiáng)度與 ATP 含量呈線性關(guān)系，通過檢測(cè)發(fā)光強(qiáng)度即可準(zhǔn)確量化細(xì)胞內(nèi) ATP水平，進(jìn)而分析細(xì)胞活力。AbMole的 增強(qiáng)型ATP細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒（AbMole，M55403）具有靈敏度更高，更適合少量細(xì)胞檢測(cè)、更少受試劑氧化還原影響、孵育時(shí)間更短等優(yōu)勢(shì)，是鐵死亡研究的強(qiáng)大工具。
圖 6. 增強(qiáng)型ATP細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒的工作原理
除了細(xì)胞活力的檢測(cè)，Calcein-AM/PI活死細(xì)胞雙染試劑盒（AbMole，M55257） Calcein-AM/PI也是一種研究鐵死亡常用的檢測(cè)工具，通過Calcein-AM和PI對(duì)活細(xì)胞和死細(xì)胞分別進(jìn)行染色標(biāo)記，結(jié)合熒光顯微鏡、流式細(xì)胞術(shù)等檢測(cè)方法可以有效定性或者量化不同處理組種死亡細(xì)胞的比例，再結(jié)合其他表征手段確定鐵死亡的存在。
范例詳解：
Cell Death Dis. 2025 Apr 7;16(1):261.
南昌大學(xué)、江西省人民醫(yī)院研究了SIRT5（Sirtuin 5）在膠質(zhì)瘤中的作用及其機(jī)制。結(jié)果表明SIRT5在膠質(zhì)瘤中通過穩(wěn)定BCAT1，促進(jìn)支鏈氨基酸代謝，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和對(duì)鐵死亡的耐受性。AbMole的 CCK-8試劑盒（AbMole，M4839）被用于評(píng)估鐵死亡誘導(dǎo)劑對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的毒性，以及SIRT5對(duì)這種毒性的調(diào)節(jié)作用。
圖 7. The IC50 values of SAS in U251 and U87 cells were determined by CCK8 assay following SIRT5 knockdown or SIRT5 overexpression[9]
2. 鐵代謝檢測(cè)
鐵死亡的發(fā)生依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵離子的積累，雖然質(zhì)譜法可以定量鐵離子的水平，但是難以實(shí)時(shí)觀測(cè)鐵離子的動(dòng)態(tài)變化。因此，熒光法是研究鐵死亡過程中鐵離子變化的主流方法，其中最常使用的染料是 FeRhoNox-1（Fe2+ indicator，AbMole，M21552），其在結(jié)合鐵離子后會(huì)發(fā)出橙色熒光（EX/EM = 540/575 nm）。此外，還可以對(duì)細(xì)胞內(nèi)的鐵蛋白等鐵死亡重要靶點(diǎn)進(jìn)行WB實(shí)驗(yàn)以分析其變化。
3. 脂質(zhì)過氧化檢測(cè)
脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的關(guān)鍵特征，檢測(cè)脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物是判斷鐵死亡發(fā)生的重要依據(jù)。可用熒光探針檢測(cè)出脂質(zhì)過氧化的水平，如 ABDP 581/591 C11（AbMoel，M29325），該探針在正常脂質(zhì)環(huán)境下呈紅色熒光，當(dāng)發(fā)生脂質(zhì)過氧化時(shí)，其熒光顏色會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榫G色，通過熒光顏色和強(qiáng)度的變化可以直觀地檢測(cè)脂質(zhì)過氧化的發(fā)生和程度。
4-Hydroxynonenal（4-HNE，4-羥基壬烯醛，M14296）也是PUFA過氧化的重要產(chǎn)物之一，4-HNE能夠與DNA和蛋白質(zhì)中的多種親核位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)，形成各種加合物。酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）可以定量分析鐵死亡過程中產(chǎn)生的4-HNE-蛋白質(zhì)加合物。此外，蛋白質(zhì)免疫印跡法（Western blot）和免疫熒光利用4-HNE特異性的抗體，也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)4-HNE蛋白質(zhì)加合物的量化或定性分析。
范例詳解：
中科院電工研究所的科研人員使用了AbMole的 ABDP 581/591 C11（AbMoel，M29325）處理TIF（TRPV1-鐵蛋白）過表達(dá)的HEK293T細(xì)胞，以檢測(cè)磁熱造成的細(xì)胞氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化。
圖 8. 在 TIF 過表達(dá)的 HEK293T 細(xì)胞中，AMF 處理期間發(fā)生脂質(zhì)過氧化[10]。
4. ROS檢測(cè)
如前所述ROS是鐵死亡的主要驅(qū)動(dòng)力，因此其水平的變化可間接反映鐵死亡的發(fā)生。目前ROS的檢測(cè)方法主要是采用熒光探針法， H2DCFDA（AbMole，M9096）是一種常用的細(xì)胞滲透性熒光探針。它本身無熒光，進(jìn)入細(xì)胞后被酯酶水解生成DCFH，DCFH不能通過細(xì)胞膜，會(huì)積聚在細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)的ROS能夠氧化DCFH生成有熒光的DCF（可用FITC通道直接觀察），其熒光強(qiáng)度與ROS水平成正比。DHE（Dihydroethidium， 二氫乙錠，AbMole，M9696）則是另一種ROS探針，側(cè)重于檢測(cè)超氧陰離子。
范例詳解：
Sci Adv. 2024 Aug 16;10(33):eado7249.
蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)人員在上述文章設(shè)計(jì)了一種磁性水凝膠（FDA-TA），它能通過調(diào)節(jié)鐵代謝來修復(fù)組織，特別是在椎間盤退行性變（IVDD）中抑制鐵死亡。來自AbMole的 H2DCFDA（AbMole，M9096）和 JC-1試劑盒（AbMole，M10454），分別被用于檢測(cè)大鼠椎間盤的髓核細(xì)胞（nucleus pulposus cells, NPCs）中ROS和線粒體膜電位的變化。
圖 9. JC-1染色后的熒光顯微圖像和H2DCFDA的流式量化分析[11]
5. GSH檢測(cè)
GSH是鐵死亡過程中的抗氧化劑，GSH在清除ROS以及參與GPX4對(duì)脂質(zhì)過氧化物的還原后會(huì)被轉(zhuǎn)化為GSSG，因此GSH是衡量鐵死亡的另一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。 Monochlorobimane（AbMole，M55675）是一種熒光染料，可用于測(cè)定細(xì)胞中GSH（EX/Em = 380/470 nm）。此外， DTNB（AbMole，M11509）可通過 DTNB 與 GSH 反應(yīng)生成黃色復(fù)合物，在412nm處測(cè)吸光度可計(jì)算 GSH 含量。
6. 形態(tài)學(xué)觀測(cè)
生物電鏡技術(shù)可直接對(duì)細(xì)胞和線粒體的形態(tài)進(jìn)行觀測(cè)。線粒體是鐵死亡過程中最顯著的超微結(jié)構(gòu)變化部位。細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)，線粒體會(huì)出現(xiàn)收縮變小、膜密度增高，嵴減少甚至消失。此外，細(xì)胞膜的完整性可能也會(huì)受到破壞，出現(xiàn)空泡化現(xiàn)象。
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
| 名稱 | 目錄號(hào) |
| Deferiprone | M2617 |
| Deferoxamine | M5558 |
| Erastin | M2679 |
| Ferric ammonium citrate (FAC) | M13544 |
| Ferrostatin-1 | M2698 |
| Imidazole ketone erastin (IKE) | M10244 |
| Liproxstatin-1 | M8531 |
| RSL3 | M9060 |
| Sorafenib | M3026 |
| Sulfasalazine | M2197 |
| FIN56 | M6731 |
| FINO2 | M11328 |
| iFSP1 | M11314 |
| L-Buthionine-Sulfoximine (BSO) | M3865 |
| ML162 | M10587 |
| ML210 | M8380 |
| Piperazine Erastin | M45069 |
| Seratrodast | M5955 |
| Trolox | M7434 |
| Zileuton | M2332 |
| Calcein-AM/PI活死細(xì)胞雙染試劑盒 | M55257 |
| H2DCFDA | M9096 |
| DTNB | M11509 |
| Dihydroethidium | M9696 |
| CCK-8試劑盒 | M4839 |
| ABDP 581/591 C11 | M29325 |
| MTT | M7007 |
| 增強(qiáng)型ATP細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒 | M55403 |
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