2025年5月22日德克薩斯大學西南醫學中心張春立團隊在Neuron雜志發表文章揭示星形膠質細胞GADD45引起神經炎癥、突觸丟失和膠質細胞再生促進阿爾茨海默病動物模型神經退行性疾病進程。
 

 

1、過表達星形膠質細胞GADD45G引起神經炎癥和突觸丟失
AD(阿爾茨海默病）模型5xFAD小鼠海馬和皮層GADD45G表達上調，GADD45A表達下調，GADD45B表達不發生變化。免疫熒光實驗發現5xFAD小鼠海馬小膠質細胞和星形膠質細胞來源GADD45G表達顯著上調，神經元來源GADD45G表達未發生變化。單細胞測序也發現AD患者大腦組織星形膠質細胞GADD45G表達顯著上調。

利用病毒工具特異性過表達海馬腦區GADD45G可激活星形膠質細胞，增加Iba1熒光強度，減少Iba1陽性細胞分支結構，并引起炎癥因子Il1a、Cd86和Ccl2水平升高。過表達海馬腦區GADD45G后海馬腦區突觸蛋白PSD95和SYP水平降低，小膠質細胞吞噬PSD95和SYP陽性突觸結構增多，星形膠質細胞吞噬PSD95陽性突觸結構并不出現增加。

離體細胞實驗發現原代星形膠質細胞接受過表達GADD45G病毒處理后培養基中C3、Lcn2和S1pr3表達增加，表明星形膠質細胞呈激活狀態。原代神經元在接受上述培養基后可降低突觸蛋白PSD95和SYP水平，敲低GADD45G可阻斷這種降低。原代神經元過表達GADD45G病毒后并不影響PSD95和SYP水平。在體鈣成像檢測到接受過表達GADD45G病毒處理培養基后海馬神經元鈣離子活性降低。
 

 
圖1、過表達星形膠質細胞GADD45G引起突觸丟失

2、GADD45G-MAP3K4信號調控免疫炎癥反應
為進一步研究星形膠質細胞GADD45G與神經元的互作機制，對過表達星形膠質細胞GADD45G小鼠大腦組織進行質譜分析，發現MAP3K4蛋白表達最為富集。免疫共沉淀技術發現GADD45G與MAP3K4存在互作。單細胞測序實驗表明過表達星形膠質細胞GADD45G可引起IκB、NF-κB、干擾素-β、干擾素-γ和腫瘤壞死因子等多個炎癥因子表達上調。離體實驗發現過表達星形膠質細胞GADD45G可增減p65, IRF3和p38磷酸化水平，敲低MAP3K4可阻斷上述變化，這些結果表明GADD45G-MAP3K4信號調控免疫炎癥反應。
 

圖2、GADD45G-MAP3K4信號調控免疫炎癥反應

3、星形膠質細胞GADD45G參與AD發病進程
6月齡5xFAD小鼠海馬腦區存在顯著的Aβ斑塊沉積，突觸蛋白表達下降，在敲除GADD45G可顯著降低Aβ斑塊，減少反應性膠質增生，增加突觸蛋白表達。1月齡5xFAD小鼠在接受過表達GADD45G后Aβ斑塊沉積增多，出現顯著反應性膠質增生，突觸蛋白表達下降，而同月齡接受對照病毒注射的1月齡5xFAD小鼠并不出現類似的病理變化。特異性敲低星形膠質細胞GADD45G可顯著減少5xFAD小鼠海馬Aβ斑塊沉積、反應性膠質增生減少，并能顯著改善空間記憶障礙。
 

圖3、敲除GADD45G減緩AD發病進程

總結：
本文發現星形膠質細胞GADD45G作為“病理傳感器”響應通過引起膠質細胞增生、神經炎癥反應響應脂多糖刺激和AD模型退行性病變。

參考文獻：Shen T, TAI W, Jiang D, Ma S, Zhong X, Zou Y, Zhang CL. GADD45G operates as a pathological sensor orchestrating reactive gliosis and neurodegeneration. Neuron. 2025 May 19:S0896-6273(25)00345-9. doi: 10.1016/j.neuron.2025.04.033. Epub ahead of print. PMID: 40409253.

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