毛喉素Forskolin的作用機(jī)制及在干細(xì)胞與類器官培養(yǎng)研究中的應(yīng)用_abio生物試劑品牌網(wǎng)
Forskolin是一種從毛喉鞘蕊花（Coleus forskohlii）中提取出的二萜類天然產(chǎn)物，同時(shí)也是真核細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶（AC）激活劑，能提高cAMP水平。
Forskolin
（毛喉素，AbMole，M2191）在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、代謝調(diào)控以及干細(xì)胞和類器官研究等多個(gè)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。
AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用
。
一、作用機(jī)制 使細(xì)胞內(nèi) cAMP 水平升高是 Forskolin 發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵基礎(chǔ)，高濃度的 cAMP 作為一種重要的第二信使，能夠激活蛋白激酶 A（Protein Kinase A，PKA），從而引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)事件，并參與細(xì)胞分化、增殖、代謝調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等多個(gè)生理過程。
圖1. cAMP-PKA signal network
二、研究應(yīng)用
1.Forskolin在干細(xì)胞和類器官研究中的應(yīng)用 在干細(xì)胞和類器官研究領(lǐng)域，
Forskolin
（佛司可林，AbMole，M2191）展現(xiàn)出獨(dú)特的調(diào)控作用，為深入理解干細(xì)胞的命運(yùn)決定和類器官的發(fā)育提供了新的研究思路和工具。在胚胎干細(xì)胞（ESCs）的培養(yǎng)中，F(xiàn)orskolin 能夠通過激活 cAMP 信號(hào)通路，影響干細(xì)胞的自我更新和分化過程。研究表明，在小鼠胚胎干細(xì)胞的培養(yǎng)體系中添加 Forskolin（10μM），能夠上調(diào)多能性相關(guān)基因如Oct4、Sox2和Nanog的表達(dá)，從而維持胚胎干細(xì)胞的自我更新[1]。然而，在特定的誘導(dǎo)條件下，F(xiàn)orskolin又可以促進(jìn)胚胎干細(xì)胞的分化。在培養(yǎng)基中加入Forskolin，能夠顯著提高胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化的效率，增加神經(jīng)前體細(xì)胞標(biāo)志物如Pax6和Nestin 的表達(dá)。這表明 Forskolin 在胚胎干細(xì)胞研究中具有雙向調(diào)控作用，其具體作用取決于細(xì)胞所處的微環(huán)境和實(shí)驗(yàn)條件[2]。 在誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞（iPSCs）的研究中，
Forskolin（Coleonol，AbMole，M2191）同樣具有重要的價(jià)值。Forskolin可以通過調(diào)節(jié) cAMP 信號(hào)通路，提高體細(xì)胞重編程為 iPSCs 的效率[3]。這可能是因?yàn)?Forskolin激活的 cAMP 信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的表觀遺傳狀態(tài)，使體細(xì)胞更容易被重編程為多能干細(xì)胞。Forskolin 對(duì)類器官的生長(zhǎng)和分化也具有調(diào)節(jié)作用。在腸道類器官的培養(yǎng)中，F(xiàn)orskolin可以促進(jìn)腸道干細(xì)胞的增殖和分化，使類器官形成更加完整的隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)，腸道上皮細(xì)胞標(biāo)志物如E -鈣粘蛋白和細(xì)胞角蛋白18的表達(dá)也顯著增加。在肝臟類器官的研究中，F(xiàn)orskolin可以調(diào)節(jié)肝臟類器官中肝細(xì)胞的功能成熟，促進(jìn)肝臟特異性基因如白蛋白和細(xì)胞色素 P450 家族基因的表達(dá)[4]。
2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
2.Forskolin在腫瘤研究中的應(yīng)用
Forskolin（毛喉素，AbMole，M2191）對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移等關(guān)鍵生物學(xué)過程產(chǎn)生多方面的影響。在骨髓瘤細(xì)胞U266、H929、INA-6、RPMI 8226和OPM-2 中，F(xiàn)orskoli表現(xiàn)出抑制細(xì)胞增殖的作用：當(dāng)用 1-100μM 的Forskolin處理這些細(xì)胞72小時(shí)后，細(xì)胞呈現(xiàn)出劑量依賴性死亡[5]。在 CD77? Daudi淋巴瘤細(xì)胞中，F(xiàn)orskolin 能夠與其他物質(zhì)共同作用，通過觸發(fā)鈣離子、cAMP和神經(jīng)酰胺的信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 ，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[6]。
3.Forskolin在代謝研究中的應(yīng)用
Forskolin（佛司可林，AbMole，M2191）也常用于糖代謝、脂肪代謝的研究。在糖原合成方面，F(xiàn)orskolin 通過提高 cAMP 水平，激活PKA，PKA可以磷酸化糖原合成酶激酶 3（GSK3），使其活性降低。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給予Forskolin處理的Insulin抵抗小鼠，其血糖水平顯著降低，Insulin敏感性明顯提高，同時(shí)肝臟和肌肉組織中IRS-1的酪氨酸磷酸化水平以及 Akt 的活性均顯著增加。這些研究結(jié)果表明，F(xiàn)orskolin在糖代謝研究中具有重要的潛在價(jià)值，為深入理解糖代謝調(diào)控機(jī)制以及相關(guān)代謝疾病的研究提供了新的思路和方法[7]。
三、范例詳解
Cancer Lett. 2024 Oct 02;605:217284 上述文章的核心是探究胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）對(duì)Gemcitabine耐受的發(fā)展過程，以及該過程中的動(dòng)態(tài)表觀遺傳景觀，并重點(diǎn)研究了超級(jí)增強(qiáng)子及其調(diào)節(jié)作用。研究人員觀察到超級(jí)增強(qiáng)子的激活狀態(tài)具有很大的可塑性，這些順式元件中有相當(dāng)一部分在耐受細(xì)胞中失活。此外，科研人員確定NDRG1 超級(jí)增強(qiáng)子（NDRG1-SE） 是Gemcitabine耐受細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。NDRG1-SE失活誘導(dǎo) WNT/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活，從而賦予PDAC細(xì)胞對(duì)Gemcitabine的耐受。 在具體實(shí)驗(yàn)中，研究者使用了AbMole的多款產(chǎn)品，包括
Gastrin-I （M9320， Abmole），
重組HGF蛋白（M10352， Abmole），
Forskolin （M2191， Abmole）， Y27632 （M1817，Abmole），
A83-01 （M5037， Abmole），
Dexamethasone （M2176， Abmole），
Prostaglandin E2 （M5929， Abmole），
Nicotinamide （M4896， Abmole）用于培養(yǎng)PDO類器官。
圖2. Alterations in Chromatin States in Chemo-Resistant Pancreatic Cancer Cells[8]
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] F. Varzideh, J. Gambardella, U. Kansakar, et al., Molecular Mechanisms Underlying Pluripotency and Self-Renewal of Embryonic Stem Cells, International journal of molecular Sciences 24(9) (2023).
[2] A. Shahbazi, M. Safa, F. Alikarami, et al., RaPId Induction of Neural Differentiation in Human Umbilical Cord Matrix Mesenchymal Stem Cells by cAMP-elevating Agents, International journal of molecular and cellular medicine 5(3) (2016) 167-177.
[3] G. Scesa, R. Adami, D. BottAI, iPSC Preparation and Epigenetic Memory: Does the Tissue Origin Matter?, Cells 10(6) (2021).
[4] C. Loerch, L. P. Szepanowski, J. Reiss, et al., Forskolin induces FXR expression and enhances maturation of iPSC-derived hepatocyte-like cells, Frontiers in cell and developmental biology 12 (2024) 1383928.
[5] V. Follin-Arbelet, K. Misund, E. H. Naderi, et al., The natural compound forskolin synergizes with dexamethasone to induce cell death in myeloma cells via BIM, Scientific reports 5 (2015) 13001.
[6] Samir Taga, Karine Carlier, Zohair Mishal, et al., Intracellular Signaling Events in CD77-Mediated Apoptosis of Burkitt's Lymphoma Cells, Blood 90(7) (1997) 2757-2767.
[7] J. Y. Chen, S. Y. Peng, Y. H. Cheng, et al., Effect of Forskolin on Body Weight, Glucose Metabolism and Adipocyte Size of Diet-Induced Obesity in Mice, Animals : an open access journal from MDPI 11(3) (2021).
[8] Dianhui Wei, Lili Yuan, Xiaoli Xu, et al., Exploring epigenetic dynamics unveils a super-enhancer-mediated NDRG1-β-catenin axis in modulating gemcitabine resistance in pancreatic cancer, Cancer letters 605 (2024) 217284.
圖1. cAMP-PKA signal network
二、研究應(yīng)用
1.Forskolin在干細(xì)胞和類器官研究中的應(yīng)用 在干細(xì)胞和類器官研究領(lǐng)域，
Forskolin
（佛司可林，AbMole，M2191）展現(xiàn)出獨(dú)特的調(diào)控作用，為深入理解干細(xì)胞的命運(yùn)決定和類器官的發(fā)育提供了新的研究思路和工具。在胚胎干細(xì)胞（ESCs）的培養(yǎng)中，F(xiàn)orskolin 能夠通過激活 cAMP 信號(hào)通路，影響干細(xì)胞的自我更新和分化過程。研究表明，在小鼠胚胎干細(xì)胞的培養(yǎng)體系中添加 Forskolin（10μM），能夠上調(diào)多能性相關(guān)基因如Oct4、Sox2和Nanog的表達(dá)，從而維持胚胎干細(xì)胞的自我更新[1]。然而，在特定的誘導(dǎo)條件下，F(xiàn)orskolin又可以促進(jìn)胚胎干細(xì)胞的分化。在培養(yǎng)基中加入Forskolin，能夠顯著提高胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化的效率，增加神經(jīng)前體細(xì)胞標(biāo)志物如Pax6和Nestin 的表達(dá)。這表明 Forskolin 在胚胎干細(xì)胞研究中具有雙向調(diào)控作用，其具體作用取決于細(xì)胞所處的微環(huán)境和實(shí)驗(yàn)條件[2]。 在誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞（iPSCs）的研究中，
Forskolin（Coleonol，AbMole，M2191）同樣具有重要的價(jià)值。Forskolin可以通過調(diào)節(jié) cAMP 信號(hào)通路，提高體細(xì)胞重編程為 iPSCs 的效率[3]。這可能是因?yàn)?Forskolin激活的 cAMP 信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的表觀遺傳狀態(tài)，使體細(xì)胞更容易被重編程為多能干細(xì)胞。Forskolin 對(duì)類器官的生長(zhǎng)和分化也具有調(diào)節(jié)作用。在腸道類器官的培養(yǎng)中，F(xiàn)orskolin可以促進(jìn)腸道干細(xì)胞的增殖和分化，使類器官形成更加完整的隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)，腸道上皮細(xì)胞標(biāo)志物如E -鈣粘蛋白和細(xì)胞角蛋白18的表達(dá)也顯著增加。在肝臟類器官的研究中，F(xiàn)orskolin可以調(diào)節(jié)肝臟類器官中肝細(xì)胞的功能成熟，促進(jìn)肝臟特異性基因如白蛋白和細(xì)胞色素 P450 家族基因的表達(dá)[4]。
2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
2.Forskolin在腫瘤研究中的應(yīng)用
Forskolin（毛喉素，AbMole，M2191）對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移等關(guān)鍵生物學(xué)過程產(chǎn)生多方面的影響。在骨髓瘤細(xì)胞U266、H929、INA-6、RPMI 8226和OPM-2 中，F(xiàn)orskoli表現(xiàn)出抑制細(xì)胞增殖的作用：當(dāng)用 1-100μM 的Forskolin處理這些細(xì)胞72小時(shí)后，細(xì)胞呈現(xiàn)出劑量依賴性死亡[5]。在 CD77? Daudi淋巴瘤細(xì)胞中，F(xiàn)orskolin 能夠與其他物質(zhì)共同作用，通過觸發(fā)鈣離子、cAMP和神經(jīng)酰胺的信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 ，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[6]。
3.Forskolin在代謝研究中的應(yīng)用
Forskolin（佛司可林，AbMole，M2191）也常用于糖代謝、脂肪代謝的研究。在糖原合成方面，F(xiàn)orskolin 通過提高 cAMP 水平，激活PKA，PKA可以磷酸化糖原合成酶激酶 3（GSK3），使其活性降低。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給予Forskolin處理的Insulin抵抗小鼠，其血糖水平顯著降低，Insulin敏感性明顯提高，同時(shí)肝臟和肌肉組織中IRS-1的酪氨酸磷酸化水平以及 Akt 的活性均顯著增加。這些研究結(jié)果表明，F(xiàn)orskolin在糖代謝研究中具有重要的潛在價(jià)值，為深入理解糖代謝調(diào)控機(jī)制以及相關(guān)代謝疾病的研究提供了新的思路和方法[7]。
三、范例詳解
Cancer Lett. 2024 Oct 02;605:217284 上述文章的核心是探究胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）對(duì)Gemcitabine耐受的發(fā)展過程，以及該過程中的動(dòng)態(tài)表觀遺傳景觀，并重點(diǎn)研究了超級(jí)增強(qiáng)子及其調(diào)節(jié)作用。研究人員觀察到超級(jí)增強(qiáng)子的激活狀態(tài)具有很大的可塑性，這些順式元件中有相當(dāng)一部分在耐受細(xì)胞中失活。此外，科研人員確定NDRG1 超級(jí)增強(qiáng)子（NDRG1-SE） 是Gemcitabine耐受細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。NDRG1-SE失活誘導(dǎo) WNT/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活，從而賦予PDAC細(xì)胞對(duì)Gemcitabine的耐受。 在具體實(shí)驗(yàn)中，研究者使用了AbMole的多款產(chǎn)品，包括
Gastrin-I （M9320， Abmole），
重組HGF蛋白（M10352， Abmole），
Forskolin （M2191， Abmole）， Y27632 （M1817，Abmole），
A83-01 （M5037， Abmole），
Dexamethasone （M2176， Abmole），
Prostaglandin E2 （M5929， Abmole），
Nicotinamide （M4896， Abmole）用于培養(yǎng)PDO類器官。
圖2. Alterations in Chromatin States in Chemo-Resistant Pancreatic Cancer Cells[8]
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] F. Varzideh, J. Gambardella, U. Kansakar, et al., Molecular Mechanisms Underlying Pluripotency and Self-Renewal of Embryonic Stem Cells, International journal of molecular Sciences 24(9) (2023).
[2] A. Shahbazi, M. Safa, F. Alikarami, et al., RaPId Induction of Neural Differentiation in Human Umbilical Cord Matrix Mesenchymal Stem Cells by cAMP-elevating Agents, International journal of molecular and cellular medicine 5(3) (2016) 167-177.
[3] G. Scesa, R. Adami, D. BottAI, iPSC Preparation and Epigenetic Memory: Does the Tissue Origin Matter?, Cells 10(6) (2021).
[4] C. Loerch, L. P. Szepanowski, J. Reiss, et al., Forskolin induces FXR expression and enhances maturation of iPSC-derived hepatocyte-like cells, Frontiers in cell and developmental biology 12 (2024) 1383928.
[5] V. Follin-Arbelet, K. Misund, E. H. Naderi, et al., The natural compound forskolin synergizes with dexamethasone to induce cell death in myeloma cells via BIM, Scientific reports 5 (2015) 13001.
[6] Samir Taga, Karine Carlier, Zohair Mishal, et al., Intracellular Signaling Events in CD77-Mediated Apoptosis of Burkitt's Lymphoma Cells, Blood 90(7) (1997) 2757-2767.
[7] J. Y. Chen, S. Y. Peng, Y. H. Cheng, et al., Effect of Forskolin on Body Weight, Glucose Metabolism and Adipocyte Size of Diet-Induced Obesity in Mice, Animals : an open access journal from MDPI 11(3) (2021).
[8] Dianhui Wei, Lili Yuan, Xiaoli Xu, et al., Exploring epigenetic dynamics unveils a super-enhancer-mediated NDRG1-β-catenin axis in modulating gemcitabine resistance in pancreatic cancer, Cancer letters 605 (2024) 217284. 
