引言
腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，受體酪氨酸激酶（RTKs）信號通路的異常活化起著關(guān)鍵調(diào)控作用，其中c-MET、EGFR、VEGFR、PDGFR、HER2/HER3和FLT3等家族成員尤為突出。目前，針對這些RTKs的小分子抑制劑已成為臨床治療晚期惡性腫瘤的重要策略。然而，治療過程中產(chǎn)生的獲得性耐藥問題嚴(yán)重制約了這類藥物的長期治療效果。在此背景下，尋找能夠克服耐藥并有效抑制腫瘤進(jìn)展的新型治療靶點(diǎn)顯得尤為迫切。值得關(guān)注的是，TAM家族（包括TYRO3、AXL和MERTK）成員AXL因其獨(dú)特的生物學(xué)功能，已成為當(dāng)前腫瘤靶向治療研究中最具潛力的候選靶點(diǎn)之一。

受體酪氨酸激酶家族概述
受體酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase，RTKs）作為最大的一類酶聯(lián)受體家族，具有雙重生物學(xué)功能：既可作為生長因子的特異性受體，又能夠催化下游靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。研究表明，RTKs不僅是調(diào)控正常細(xì)胞生理過程的關(guān)鍵分子，更在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著決定性角色。當(dāng)RTKs發(fā)生突變時(shí)，會引發(fā)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)的異常激活，進(jìn)而對細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的表達(dá)譜產(chǎn)生廣泛影響。

AXL分子結(jié)構(gòu)與功能特征
AXL源于希臘語“Anexelekto”，意為“不受控制的”，AXL于1988年首次分離，并被鑒定為致癌基因。人類AXL基因位于染色體19q13.2，編碼20個(gè)外顯子。外顯子1-10編碼細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，包括信號肽、兩個(gè)免疫球蛋白(Ig)結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)纖連蛋白Ⅲ型(FNⅢ)結(jié)構(gòu)域。外顯子11編碼一個(gè)受蛋白水解切割的短的細(xì)胞外區(qū)域，以及整個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。外顯子12-20編碼細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，包括酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。

AXL蛋白為I型跨膜受體，分子量104kDa，經(jīng)蛋白酶解可產(chǎn)生可溶性胞外片段。作為TAM家族成員（含TYRO3/AXL/MER），AXL在上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和造血細(xì)胞中廣泛表達(dá)，在多種惡性腫瘤中異常高表達(dá)。

AXL活化機(jī)制
AXL通過以下方式激活：
經(jīng)典Gas6配體依賴性二聚化
非Gas6依賴性二聚化
與TAM家族成員異源二聚化
與非TAM蛋白異源二聚化

跨細(xì)胞嗜同性結(jié)合AXL 以 1:1 的比例與 GAS6 結(jié)合，形成的復(fù)合物發(fā)生二聚化，激活下游信號通路，如磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / Akt 激酶（PI3K/Akt）和絲裂原活化蛋白激酶 / 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）通路。這些通路參與促進(jìn)癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。除了經(jīng)典的 GAS6 驅(qū)動的激活機(jī)制外，AXL 還可以在沒有 GAS6 的情況下通過與其他受體（如 c-MET 或 EGFR）的相互作用、自身二聚化或作為對氧化應(yīng)激的反應(yīng)而被激活。

AXL 的調(diào)控
AXL 信號通路受到一系列復(fù)雜機(jī)制的嚴(yán)格調(diào)控，包括表觀遺傳改變、轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后修飾。多項(xiàng)研究表明，AXL 基因表達(dá)可以通過啟動子甲基化以及多種轉(zhuǎn)錄因子（HIF-α、AP-1、YAP1/TEAD、CREB、MZF1 和 SP-1）進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外，與 miRNA 的相互作用也在 AXL 表達(dá)的調(diào)控中發(fā)揮作用。翻譯后修飾，包括糖基化、磷酸化、蛋白水解切割和泛素化，進(jìn)一步影響 AXL 在癌癥進(jìn)展中的功能。除了這些調(diào)控機(jī)制外，原發(fā)性肺腺癌的轉(zhuǎn)錄組測序揭示了 AXL - MBIP（MAP3K12 結(jié)合抑制蛋白 1）融合基因是 AXL 激活的另一種潛在機(jī)制。

未來展望
盡管AXL靶向治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但仍存在若干關(guān)鍵科學(xué)問題亟待解決。首要問題在于AXL信號通路調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的具體分子機(jī)制尚未完全闡明，這直接影響了靶向治療的精準(zhǔn)性。臨床觀察顯示，部分患者對AXL抑制劑治療存在原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，其內(nèi)在機(jī)制仍需深入探究。

產(chǎn)品信息


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