雄激素受體拮抗劑MDV3100的作用機(jī)制及在腫瘤研究中的應(yīng)用_abio生物試劑品牌網(wǎng)
雄激素受體的研究一直是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、基因表達(dá)調(diào)控以及疾病機(jī)制探索的重要課題。近年來，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）作為一種新型的雄激素受體拮抗劑，以其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和高效的生物學(xué)活性，逐漸成為眾多高分文獻(xiàn)首選的雄激素受體抑制劑。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
一、MDV3100獨(dú)特的作用機(jī)制：雄激素受體的高效拮抗
MDV3100（Enzalutamide，恩雜魯胺，AbMole，M1839）的核心靶點(diǎn)為雄激素受體（AR）。在正常生理狀態(tài)下，雄激素與 AR 結(jié)合后，配體-受體復(fù)合物發(fā)生核移位，并募集共激活分子，從而激活相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。MDV3100 能夠以高親和力與 AR 結(jié)合，其親和力甚至超過內(nèi)源性雄激素，有效阻斷雄激素與 AR 的結(jié)合過程，從起始階段抑制信號(hào)傳導(dǎo)。同時(shí)，它還能阻止已形成的配體-受體復(fù)合物的核移位，切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)依賴的關(guān)鍵信號(hào)通路。
圖1. 雄激素受體介導(dǎo)的信號(hào)通路[1]
二、研究應(yīng)用
1.前列腺腫瘤研究
由于前列腺腫瘤的發(fā)展高度依賴雄激素受體信號(hào)通路，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）成為研究前列腺腫瘤的關(guān)鍵工具化合物。科研人員通過在前列腺腫瘤細(xì)胞系和動(dòng)物模型中使用 MDV3100，觀察細(xì)胞在失去雄激素信號(hào)支持后的基因表達(dá)變化、代謝重塑以及表觀遺傳修飾改變等，深入揭示前列腺腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)，以及相關(guān)抑制方案。
2.聯(lián)合抑制策略的開發(fā)
MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）可與多種抑制劑協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤活性。例如，與Abiraterone（AbMole，M1636）聯(lián)合使用時(shí)，二者可通過不同機(jī)制抑制雄激素信號(hào)通路[2]。Abiraterone通過抑制CYP17酶，減少雄激素合成，而MDV3100則直接作用于雄激素受體，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。這種協(xié)同作用可更全面地抑制動(dòng)物前列腺癌模型。此外，MDV3100還可與Docetaxel（AbMole，M1940）聯(lián)合使用，協(xié)同抑制去勢(shì)抵抗性前列腺腫瘤（CRPC）移植瘤小鼠模型[3]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.乳腺癌研究
近年來，隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)特性的深入研究，尤其是對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）和激素受體陽性乳腺癌中雄激素受體表達(dá)的認(rèn)識(shí)，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）在乳腺癌研究中的潛力逐漸受到關(guān)注[4]。在異種移植瘤模型中，MDV3100有效阻斷了雌二醇和二氫睪酮促進(jìn)的乳腺癌增殖。
三、案例詳解 Nucleic Acids Res. 2023 Apr 11;51(6):2655-2670 雄激素剝奪法是應(yīng)對(duì)前列腺癌的有效手段，但該背景下會(huì)產(chǎn)生去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），CRPC一般會(huì)出現(xiàn)雄激素受體（AR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的自我激活，包括 AR 過表達(dá)/突變/剪切、AR 輔因子過表達(dá)和/或瘤內(nèi)雄激素生物合成。科研人員在上述文章中，發(fā)現(xiàn) AR 是 SMAD3蛋白的關(guān)鍵下游效應(yīng)子。SMAD3 通過與 AR 內(nèi)含子3中的增強(qiáng)子結(jié)合來促進(jìn)AR mRNA表達(dá)。在實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用AbMole的MDV3100（Enzalutamide，M1839）構(gòu)建了Enzalutamide耐受型C4-2B細(xì)胞[5]。
圖2. SMAD3 promotes the expression of AR and AR targets[5].
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻(xiàn)及鳴謝 [1] M. Kono, T. Fujii, B. Lim, et al., Androgen Receptor Function and Androgen Receptor-Targeted TheraPIes in Breast Cancer: A Review, JAMA oncology 3(9) (2017) 1266-1273. [2] D. Bianchini, D. Lorente, A. Rodriguez-Vida, et al., Antitumour activity of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) pre-treated with docetaxel and abiraterone, European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 50(1) (2014) 78-84. [3] U. Swami, T. R. McFarland, R. Nussenzveig, et al., Advanced Prostate Cancer: Treatment Advances and Future Directions, Trends in cancer 6(8) (2020) 702-715. [4] Anthony D. Elias, Dawn R. Cochrane, Britta M. Jacobsen, et al., Effect of MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor, on tumor growth of estrogen and androgen receptor-positive (ER+/AR+) breast cancer xenografts, Journal of Clinical Oncology 30(15_suppl) 564-564. [5] H. Y. Jeon, M. Pornour, H. Ryu, et al., SMAD3 promotes expression and activity of the androgen receptor in prostate cancer, Nucleic acids research 51(6) (2023) 2655-2670.
圖1. 雄激素受體介導(dǎo)的信號(hào)通路[1]
二、研究應(yīng)用
1.前列腺腫瘤研究
由于前列腺腫瘤的發(fā)展高度依賴雄激素受體信號(hào)通路，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）成為研究前列腺腫瘤的關(guān)鍵工具化合物。科研人員通過在前列腺腫瘤細(xì)胞系和動(dòng)物模型中使用 MDV3100，觀察細(xì)胞在失去雄激素信號(hào)支持后的基因表達(dá)變化、代謝重塑以及表觀遺傳修飾改變等，深入揭示前列腺腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)，以及相關(guān)抑制方案。
2.聯(lián)合抑制策略的開發(fā)
MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）可與多種抑制劑協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤活性。例如，與Abiraterone（AbMole，M1636）聯(lián)合使用時(shí)，二者可通過不同機(jī)制抑制雄激素信號(hào)通路[2]。Abiraterone通過抑制CYP17酶，減少雄激素合成，而MDV3100則直接作用于雄激素受體，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。這種協(xié)同作用可更全面地抑制動(dòng)物前列腺癌模型。此外，MDV3100還可與Docetaxel（AbMole，M1940）聯(lián)合使用，協(xié)同抑制去勢(shì)抵抗性前列腺腫瘤（CRPC）移植瘤小鼠模型[3]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.乳腺癌研究
近年來，隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)特性的深入研究，尤其是對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）和激素受體陽性乳腺癌中雄激素受體表達(dá)的認(rèn)識(shí)，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）在乳腺癌研究中的潛力逐漸受到關(guān)注[4]。在異種移植瘤模型中，MDV3100有效阻斷了雌二醇和二氫睪酮促進(jìn)的乳腺癌增殖。
三、案例詳解 Nucleic Acids Res. 2023 Apr 11;51(6):2655-2670 雄激素剝奪法是應(yīng)對(duì)前列腺癌的有效手段，但該背景下會(huì)產(chǎn)生去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），CRPC一般會(huì)出現(xiàn)雄激素受體（AR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的自我激活，包括 AR 過表達(dá)/突變/剪切、AR 輔因子過表達(dá)和/或瘤內(nèi)雄激素生物合成。科研人員在上述文章中，發(fā)現(xiàn) AR 是 SMAD3蛋白的關(guān)鍵下游效應(yīng)子。SMAD3 通過與 AR 內(nèi)含子3中的增強(qiáng)子結(jié)合來促進(jìn)AR mRNA表達(dá)。在實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用AbMole的MDV3100（Enzalutamide，M1839）構(gòu)建了Enzalutamide耐受型C4-2B細(xì)胞[5]。
圖2. SMAD3 promotes the expression of AR and AR targets[5].
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻(xiàn)及鳴謝 [1] M. Kono, T. Fujii, B. Lim, et al., Androgen Receptor Function and Androgen Receptor-Targeted TheraPIes in Breast Cancer: A Review, JAMA oncology 3(9) (2017) 1266-1273. [2] D. Bianchini, D. Lorente, A. Rodriguez-Vida, et al., Antitumour activity of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) pre-treated with docetaxel and abiraterone, European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 50(1) (2014) 78-84. [3] U. Swami, T. R. McFarland, R. Nussenzveig, et al., Advanced Prostate Cancer: Treatment Advances and Future Directions, Trends in cancer 6(8) (2020) 702-715. [4] Anthony D. Elias, Dawn R. Cochrane, Britta M. Jacobsen, et al., Effect of MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor, on tumor growth of estrogen and androgen receptor-positive (ER+/AR+) breast cancer xenografts, Journal of Clinical Oncology 30(15_suppl) 564-564. [5] H. Y. Jeon, M. Pornour, H. Ryu, et al., SMAD3 promotes expression and activity of the androgen receptor in prostate cancer, Nucleic acids research 51(6) (2023) 2655-2670.
