背景
阿爾茨海默病（AD）是一種進行性神經退行性疾病，其嚴重程度通常從輕度認知障礙逐漸發展到重度癡呆，嚴重影響患者的日常生活能力和認知功能。全球AD患者人數已達到5500萬，預計到2050年將增長至1.39億。在中國，2021年現存的AD及其他癡呆患者人數已接近1700萬。AD生物標志物Aβ靶向藥Aducanumab和Lecanemab的FDA獲批標志著Aβ靶向治療進入新階段，目前仍有多款其他Aβ靶向藥進入臨床試驗。這些藥物通過清除腦內Aβ斑塊延緩認知衰退，結合生物標志物實現早期精準診斷。

2024年12月31日，國家衛生健康委等15個部門聯合印發《應對老年期癡呆國家行動計劃（2024—2030年）》，各部門聯合開展老年癡呆篩查與早期干預，AD檢測持續火熱。

Aβ
Aβ即淀粉樣蛋白沉積（amyloid-β），是淀粉樣前體蛋白（APP）經過β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶的連續切割而生成的4kDa片段。Aβ的異常積累是AD的核心病理特征之一，Aβ的沉積不僅引發神經原纖維纏結、氧化應激、小膠質細胞激活、突觸功能障礙和神經元丟失等一系列病理變化，而且這些變化在時間和空間上與AD的認知和功能衰退密切相關.

圖1 Aβ的傳統神經病理分期。

Aβ的形成與聚集
Aβ（β-淀粉樣蛋白）的形成過程主要涉及淀粉樣前體蛋白（APP）的兩種酶切途徑：

1. 非淀粉樣途徑（神經保護性）
APP被α-分泌酶（屬于ADAM家族）切割，切割位點位于Aβ序列內部（如Aβ16-17之間），阻止Aβ生成。此過程產生可溶性胞外片段sAPPα和膜結合的C83片段，后者進一步被γ-分泌酶切割為P3肽和APP胞內結構域（AICD）。

2. 淀粉樣途徑（病理性）
APP首先被β-分泌酶（BACE1）切割，產生可溶性sAPPβ和膜結合的C99片段。隨后，γ-分泌酶復合體（含Presenilin 1/2、Nicastrin、PEN2、APH-1）切割C99的跨膜區（通常在Aβ40或Aβ42的C端），釋放Aβ40或Aβ42到細胞。Aβ42因C端多兩個疏水氨基酸（Ile41、Ala42），更易聚集形成神經毒性寡聚體和斑塊。Aβ40雖含量更高，但聚集傾向較低，通常作為次要病理形式。

圖2 Aβ的形成路徑

Aβ（β-淀粉樣蛋白）的聚集形式包括單體、二聚體、寡聚體、原纖維、纖維和淀粉樣斑塊，這些形式通過動態平衡相互轉化，其特性由聚集尺寸、構象狀態及溶解度決定，其中纖維和淀粉樣斑塊為不溶性結構。單體Aβ（如Aβ1-40和Aβ1-42）是聚集的起始單位，可進一步形成可溶性的低聚體（如二聚體、三聚體及多聚體），這些寡聚體具有神經毒性并參與突觸損傷。隨著聚集進程，可溶性寡聚體逐漸轉化為原纖維，最終形成不可溶的纖維和細胞外淀粉樣斑塊，這一過程受脂質相分離等分子機制調控。不同Aβ亞型（如N端截斷變異體）及病理條件（如pH、金屬離子濃度）會顯著影響其聚集路徑和毒性效應。

圖3 Aβ的聚集

AD生物標志物
賈建平教授團隊通過對中國人群長達20年的縱向隊列研究，發現Aβ異常最早出現，診斷前18年即出現腦脊液Aβ變化，隨后Aβ42/40比值在診斷前14年顯著改變。磷酸化tau（p-tau181）和NFL隨后升高。

Vasilios C. Constantinides研究中指出CSF中Aβ42/Aβ40比值在區分AD病理與非AD病理方面表現出更高的診斷準確性。Aβ42/Aβ40比值的AUC（曲線下面積）為0.939，而單一的Aβ42的AUC為0.831。這表明Aβ42/Aβ40比值在區分AD病理方面具有更高的敏感性和特異性（p < 0.001）。通過BIOMARKAPD/ABSI標準重新分類患者后，Aβ42/Aβ40比值在區分AD與非AD病理方面仍然表現出較高的準確性。

Shogyoku Bun研究中使用了全自動高靈敏度化學發光酶聯免疫分析（HISCL）平臺測量血漿中的Aβ42/Aβ40比值，血Aβ42/Aβ40比值在識別淀粉樣蛋白PET陽性狀態方面表現出色，AUC值為0.949，顯示出血漿中的Aβ42/Aβ40極高的診斷準確性。血漿Aβ42/Aβ40比值在檢測早期淀粉樣蛋白積累方面具有潛力，特別是在“灰色區域”（即初步淀粉樣病變階段）中，顯示出較高的敏感性和特異性。在與其他潛在的血漿生物標志物（如p-tau181、GFAP和NfL）的比較中，Aβ42/Aβ40比值顯示出較高的診斷性能，特別是在整個患者群體和健康對照組中。

圖4 不同AD生物標志物變化的時間軌跡

Aβ（β-淀粉樣蛋白）在阿爾茨海默病（AD）的診斷中至關重要。Aβ42/Aβ40比值作為核心生物標志物，能早期、準確地區分AD患者與健康人群，其高敏感性和特異性為早期診斷提供了有力支持。未來，隨著檢測技術的進步和標準化，Aβ檢測有望在普通人群中大規模應用，實現AD的早期篩查和干預，從而改善患者預后。

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參考文獻
[1] https://doi.org/10.1038/s41380-021-01249-0
[2] doi: 10.1056/NEJMoa2310168.
[3] https://doi.org/10.3390/diagnostics13040783
[4] https://doi.org/10.1186/s13195-023-01296-5

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